Mecanismo de Ação do Donepezil
O donepezil é um inibidor reversível e não-competitivo da acetilcolinesterase que aumenta a concentração de acetilcolina no cérebro através da inibição reversível da enzima responsável pela sua degradação. 1
Fundamento Fisiopatológico
As teorias atuais sobre a patogênese dos sinais e sintomas cognitivos da doença de Alzheimer atribuem alguns deles a uma deficiência na neurotransmissão colinérgica 1
O donepezil exerce seu efeito terapêutico ao aumentar a função colinérgica, o que é realizado através do aumento da concentração de acetilcolina por meio da inibição reversível de sua hidrólise pela acetilcolinesterase 1
Características Farmacológicas Específicas
O donepezil é um derivado piperidínico altamente seletivo para a acetilcolinesterase em vez da butirilcolinesterase, o que o diferencia de outros inibidores da colinesterase 2, 3
A inibição da acetilcolinesterase pelo donepezil é reversível e não-competitiva, permitindo um perfil farmacológico superior em termos de melhora cognitiva 4, 3
O donepezil é metabolizado principalmente pelas enzimas CYP2D6 e CYP3A4 do citocromo P450, e também sofre glicuronidação 1
Efeitos Além da Inibição da Colinesterase
Alguns efeitos potenciais do donepezil no cérebro com doença de Alzheimer incluem: proteção contra excitotoxicidade induzida por glutamato, ativação de mecanismos neurotróficos, promoção de vias não-amiloidogênicas para o processamento da proteína precursora amiloide (APP), e efeitos indiretos na função cerebrovascular melhorando a perfusão cerebral 4
O donepezil pode preservar o fluxo sanguíneo cerebral regional em pacientes com doença de Alzheimer 5
Limitações do Mecanismo
Não há evidências de que o donepezil altere o curso do processo demencial subjacente - o medicamento atua apenas sintomaticamente 1
O tratamento com donepezil compensa a perda progressiva do sinal colinérgico entre os neurônios, uma consequência da perda de células neuronais nos cérebros de pacientes com doença de Alzheimer, mas não modifica a neurodegeneração 3
Metabolismo e Farmacocinética Relevante
Aproximadamente 15-20% da população com doença de Alzheimer pode exibir metabolismo anormal dos inibidores da acetilcolinesterase: cerca de 50% deste grupo apresentaria metabolismo ultrarrápido (requerendo doses mais altas), enquanto os outros 50% exibiriam metabolismo lento (com potenciais eventos adversos em doses baixas) 4
A meia-vida de eliminação do donepezil é de aproximadamente 70 horas, e o estado de equilíbrio é alcançado dentro de 15 dias após administração de múltiplas doses 1