Mecanismo de la Desnutrición Fetal y el Riesgo de Diabetes en la Vida Adulta
La desnutrición fetal incrementa el riesgo de diabetes en la vida adulta principalmente a través de modificaciones epigenéticas permanentes (especialmente metilación del ADN) que alteran la función de las células beta pancreáticas y la sensibilidad a la insulina, mecanismo conocido como "programación fetal" 1.
Mecanismo Epigenético Principal
El período intrauterino y postnatal temprano representa una ventana crítica donde factores nutricionales y ambientales se conectan con resultados metabólicos futuros 1. Los mecanismos que impulsan esta programación temprana de enfermedad metabólica involucran principalmente modificaciones epigenéticas, siendo la metilación del ADN el tipo más común, generalmente asociada con silenciamiento génico 1.
Alteraciones Hormonales Específicas
- La leptina y adiponectina, adipocinas que median tanto la acción de la insulina como la adiposidad, muestran metilación diferencial basada en el estado nutricional materno 1.
- En tejidos placentarios de madres con tolerancia alterada a la glucosa, se observa reducción en la metilación de leptina en el lado materno de la placenta, correlacionándose negativamente con la glicemia materna 1.
- La menor metilación del promotor del gen de adiponectina en tejido placentario se asocia con control glicémico comprometido materno 1.
Hipótesis de los "Orígenes Fetales"
La hipótesis de "orígenes fetales" propone que las adaptaciones fetales a un ambiente intrauterino adverso que reduce el crecimiento fetal programan cambios fisiológicos permanentes, predisponiendo a diabetes y síndrome metabólico 2.
Alteraciones Neuroendocrinas
- Eventos adversos en la vida temprana influencian el desarrollo neuroendocrino del feto, resultando en alteraciones a largo plazo en el punto de ajuste de varios ejes hormonales principales 2.
- Se produce un aumento en la secreción de glucocorticoides adrenales, contribuyendo a la predisposición a diabetes en personas que fueron pequeñas al nacer 2.
Disfunción de Células Beta y Resistencia a la Insulina
La exposición a desnutrición crónica se asocia con baja producción de insulina tanto en niños como en hombres adultos 1. Esto corresponde con la presentación de diabetes relacionada con malnutrición, fenotipo altamente prevalente (~30% de pacientes) que se presenta en personas con bajo IMC y deterioro relativo de células beta 1.
Cambios Persistentes en Secreción de Insulina
- Los cambios en la secreción de insulina estimulada por glucosa (GSIS) debido a alteraciones nutricionales perinatales se acompañan de cambios persistentes en la expresión génica, probablemente debidos a mecanismos epigenéticos 1.
- Estos cambios persisten desde el destete hasta la vida adulta, recapitulándose en islotes aislados 1.
Efecto del Crecimiento Compensatorio ("Catch-up Growth")
El estado nutricional temprano se asocia con mayor riesgo de diabetes tipo 2 en adultos, amplificándose este riesgo con el crecimiento compensatorio subsecuente o la obesidad adulta 1.
Evidencia Clínica del Peso al Nacer
- El bajo peso al nacer se asocia consistentemente con mayor riesgo de diabetes tipo 2 en la vida adulta 2, 3.
- Tanto la duración gestacional corta como el crecimiento fetal pobre se asocian con diabetes posterior (P para tendencia <0.0001 y <0.0004, respectivamente) 3.
- El nacimiento muy prematuro (≤32 semanas) se asocia con un HR de 1.67 (IC 95% 1.33-2.11) comparado con nacimiento a término 3.
- Pesos al nacer por debajo de 2 desviaciones estándar de la media se asocian con un HR de 1.76 (1.30-2.38) para diabetes 3.
Caveat Crítico: El Papel de la Obesidad Posterior
No hay aumento en el riesgo de diabetes por tamaño pequeño al nacer sin ganancia excesiva de peso posnatal 4. Todos los participantes diabéticos en el tercio más bajo de peso al nacer estaban en el tercio más alto de ganancia de peso a los 23 años 4. La obesidad adulta fue el factor de riesgo más importante para diabetes tipo 2 que se desarrolla en la vida adulta temprana (OR 22.9 para obesidad, IC 95% 12-42) 4.
Genotipos "Ahorradores" (Thrifty Genotypes)
- Ciertos genotipos que promovieron supervivencia durante adversidad nutricional histórica posteriormente aumentan el riesgo de diabetes 5.
- El genotipo VNTR III/III del gen de insulina promueve crecimiento fetal y podría haber mejorado supervivencia infantil históricamente, pero se asocia con mayor riesgo de diabetes tipo 2 en adultos 5.
- La variante mitocondrial 16189 del ADN materno se asocia con crecimiento fetal restringido y mayor riesgo de diabetes tipo 2 5.