What is the diagnosis and management for an older adult patient with subjective cognitive decline and cerebrospinal fluid analysis showing low beta-amyloid 42 (B42) levels, elevated total Tau and phosphorylated Tau (P-tau) levels, and a low B42/B40 ratio?

Análise do Líquor: Diagnóstico de Doença de Alzheimer em Fase Pré-Clínica ou Prodrômica

Este perfil de biomarcadores no líquor indica fortemente a presença de patologia da Doença de Alzheimer (DA), caracterizado por deposição amiloide reduzida (Aβ42 baixo de 1500 pg/mL), razão Aβ42/Aβ40 muito baixa (0.13), e elevação de marcadores de neurodegeneração (Tau total 404 pg/mL e P-tau 32 pg/mL), consistente com DA prodrômica ou em estágio inicial em um paciente com declínio cognitivo subjetivo. 1, 2

Interpretação dos Biomarcadores

Aβ42 e Razão Aβ42/Aβ40

• O Aβ42 de 1500 pg/mL está reduzido, indicando deposição de placas amiloides cerebrais, que é o primeiro evento patológico na cascata da DA, podendo preceder sintomas clínicos em 25-30 anos 2
• A razão Aβ42/Aβ40 de 0.13 está marcadamente reduzida (valores normais geralmente >0.15), confirmando patologia amiloide cerebral com alta especificidade 1, 2
• O Aβ42 baixo é considerado um biomarcador Core 1 pela Alzheimer's Association, suficiente para estabelecer o diagnóstico biológico de DA 1

Tau Total e P-tau

• Tau total de 404 pg/mL está elevado, indicando lesão neuronal e neurodegeneração ativa 1, 3
• P-tau de 32 pg/mL está discretamente elevado, sendo tanto diagnóstico quanto prognóstico, correlacionando-se com o estágio clínico 1, 4
• A razão P-tau/Tau total é aproximadamente 0.08 (32/404), que está abaixo de 0.17, mas no contexto de Aβ42 baixo, isto ainda suporta DA ao invés de doença de Creutzfeldt-Jakob 4

Combinação de Biomarcadores

• A combinação de Aβ42 reduzido com Tau e P-tau elevados confere a mais alta certeza diagnóstica para DA 1, 3
• Este padrão tem sensibilidade de 75% para DA de início precoce e 73% para DA de início tardio em grandes coortes 5

Diagnóstico Clínico-Biológico

Classificação Diagnóstica

Em um paciente com declínio cognitivo subjetivo (sem critérios para comprometimento cognitivo leve ainda preenchidos), este perfil indica:

• DA em fase pré-clínica (Estágio 2) se o paciente for completamente assintomático com apenas queixas subjetivas 2
• DA prodrômica se houver evidência objetiva de declínio cognitivo leve em testes neuropsicológicos, mesmo que sutil 3

Valor Prognóstico

• Aβ42 baixo é o preditor mais forte de progressão clínica em pacientes com queixas subjetivas, com hazard ratio ajustado de 16.0 (IC 95%: 3.8-66.4) 6
• P-tau181 é marcador preciso para prever desenvolvimento futuro de demência por DA em pacientes sintomáticos com comprometimento cognitivo leve em 2-6 anos 4, 3
• A razão Tau/Aβ42 elevada prediz conversão de cognição normal (CDR 0) para demência (CDR >0) com hazard ratio ajustado de 5.21 (IC 95%: 1.58-17.22) 7
• Se confirmada DA com biomarcadores amiloides positivos, há alta probabilidade de progressão para demência dentro de 3 anos 4

Manejo Recomendado

Avaliação Adicional Necessária

1. Realizar avaliação neuropsicológica formal completa para documentar objetivamente qualquer déficit cognitivo e estabelecer linha de base 3

   • Focar em memória episódica (codificação e recuperação), que é o marco clínico mais precoce e característico da DA 1
   • Aplicar MoCA para evidência objetiva de comprometimento cognitivo em múltiplos domínios 1

2. Considerar neuroimagem estrutural (RM cerebral) para:

   • Excluir outras causas tratáveis de declínio cognitivo 3
   • Avaliar atrofia desproporcional em lobo temporal medial, basal e lateral, e córtex parietal medial 3
   • Identificar doença cerebrovascular concomitante ou outras patologias mistas 3

3. Avaliar genotipagem APOE (opcional):

   • Alelo ε4 aumenta risco mas não é suficientemente específico para diagnóstico 3
   • Pode adicionar valor quando combinado com biomarcadores plasmáticos, mas não altera interpretação do LCR 3

Intervenções Terapêuticas

Se houver evidência objetiva de comprometimento cognitivo (DA prodrômica ou demência leve):

• Considerar tratamento com inibidores de colinesterase ou memantina em pacientes que preenchem critérios para demência por DA 3
• Oferecer participação em ensaios clínicos com medicamentos potencialmente modificadores da doença que visam as marcas neuropatológicas da DA 3
• Implementar intervenções não-farmacológicas e aconselhamento 3

Se o paciente tiver apenas queixas subjetivas sem déficit objetivo:

• Monitoramento clínico rigoroso com reavaliações cognitivas seriadas a cada 6-12 meses
• Discussão sobre prevenção secundária e modificação de fatores de risco cardiovascular
• Considerar elegibilidade para estudos de prevenção secundária em indivíduos biomarker-positivos assintomáticos 3

Aconselhamento ao Paciente

• Explicar que os biomarcadores indicam patologia DA presente no cérebro, mas que a progressão para demência não é inevitável ou imediata 3
• Evitar rotular como "Doença de Alzheimer" em indivíduos cognitivamente intactos que são apenas biomarker-positivos, pois evidência é insuficiente para prever declínio cognitivo e demência em todos os casos 3
• O diagnóstico de DA no contexto clínico deve permanecer vinculado à apresentação fenotípica clínica, não apenas aos biomarcadores 3

Armadilhas Comuns e Ressalvas

Interpretação de Biomarcadores

• Alterações de biomarcadores do LCR podem ocorrer em outras condições: angiopatia amiloide, demência com corpos de Lewy, e doença priônica, portanto o contexto clínico é fundamental 1
• Valores próximos aos pontos de corte devem ser interpretados com cautela, devido à variabilidade analítica inerente de 10% dos ensaios, resultando em zona cinzenta 3
• Se Tau ou P-tau estiverem elevados isoladamente (sem Aβ42 baixo), considerar degeneração lobar frontotemporal (DLFT), doença de Creutzfeldt-Jakob, ou outras tauopatias não-DA 2, 4

Considerações de Apresentação Mista

• Avaliar cuidadosamente para patologias concomitantes: doença cerebrovascular, características de demência com corpos de Lewy, ou outras comorbidades neurológicas que podem afetar substancialmente a cognição 3
• Em demência mista, a DA pode não ser a única ou principal causa dos sintomas cognitivos, mesmo com biomarcadores positivos 3

Limitações Atuais

• Diretrizes não advogam uso rotineiro de testes de biomarcadores para DA para fins diagnósticos de rotina devido a: (1) critérios clínicos centrais fornecem boa acurácia diagnóstica; (2) padronização limitada entre locais; (3) acesso limitado em ambientes comunitários 3
• Uso de biomarcadores é mais apropriado em: estudos investigacionais, ensaios clínicos, e como ferramentas clínicas opcionais quando disponíveis e consideradas apropriadas pelo clínico 3