What are the mechanisms of action of disease-modifying therapies in multiple sclerosis?

Mecanismos de Acción de los Medicamentos Modificadores de la Esclerosis Múltiple

Los medicamentos modificadores de la enfermedad (DMT) para esclerosis múltiple funcionan principalmente mediante inmunomodulación, inmunosupresión, o depleción de células inmunes específicas, reduciendo la inflamación del sistema nervioso central y la formación de lesiones desmielinizantes. 1, 2

Categorías Principales de DMT y Sus Mecanismos

Interferones Beta (IFNβ)

• Mecanismo inmunomodulador: Los interferones beta reducen la atrofia cerebral en un 30% comparado con placebo en pacientes con síndromes clínicamente aislados 1
• Actúan modulando la respuesta inmune mediante la reducción de citoquinas proinflamatorias y disminuyendo la migración de células inmunes a través de la barrera hematoencefálica 3, 4
• Reducen las tasas de recaídas anualizadas entre 29-68% comparado con placebo 3

Acetato de Glatirámero

• Mecanismo inmunomodulador: Actúa como análogo de la proteína básica de mielina, desviando la respuesta inmune de un perfil Th1 proinflamatorio a un perfil Th2 antiinflamatorio 1, 4
• Muestra efectos positivos cuando se inicia tempranamente en el curso de la enfermedad 1
• Requiere administración por inyección pero tiene un perfil de seguridad establecido 4

Fumarato de Dimetilo

• Mecanismo neuroprotector e inmunomodulador: Activa la vía Nrf2, proporcionando efectos antioxidantes y antiinflamatorios 1
• Reduce la atrofia cerebral comparado con placebo según el ensayo DEFINE 1
• Modula la función de células T y reduce la activación de células inmunes 4

Teriflunomida

• Mecanismo inmunosupresor selectivo: Inhibe la enzima dihidroorotato deshidrogenasa, bloqueando la síntesis de pirimidinas necesarias para la proliferación de linfocitos activados 2, 4
• Aprobado para formas recurrentes de EM con administración oral conveniente 4

Fingolimod (Modulador del Receptor de Esfingosina-1-Fosfato)

• Mecanismo de secuestro linfocitario: Modula los receptores de esfingosina-1-fosfato, causando la retención de linfocitos en los ganglios linfáticos y previniendo su migración al sistema nervioso central 3, 4
• Los ensayos FREEDOMS 1 y 2 demostraron reducción de atrofia cerebral comparado con placebo 1
• Advertencia importante: Puede causar bradicardia, bloqueos cardíacos y edema macular, requiriendo monitoreo específico 3

Natalizumab (Anticuerpo Monoclonal Anti-α4-Integrina)

• Mecanismo de bloqueo de migración celular: Bloquea la integrina α4β1 en linfocitos, previniendo su adhesión al endotelio vascular y su entrada al sistema nervioso central 4
• Altamente eficaz pero asociado con riesgo de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP), especialmente en pacientes positivos para anticuerpos del virus JC 3, 4
• Considerado terapia de alta eficacia para enfermedad altamente activa 2

Alemtuzumab (Anticuerpo Monoclonal Anti-CD52)

• Mecanismo de depleción linfocitaria: Lisa células que expresan CD52, causando depleción profunda y prolongada de linfocitos T y B 4
• Reduce la atrofia cerebral comparado con IFNβ1a subcutáneo según los ensayos CARE-MS 1 y 2 1
• Riesgo significativo: Asociado con desarrollo de nuevos trastornos autoinmunes, particularmente enfermedad tiroidea autoinmune 3, 4

Ocrelizumab (Anticuerpo Monoclonal Anti-CD20)

• Mecanismo de depleción de células B: Lisa selectivamente células B que expresan CD20, preservando células plasmáticas y la inmunidad humoral establecida 4
• Los ensayos OPERA 1 y 2 demostraron reducción de atrofia cerebral comparado con IFNβ1a subcutáneo 1
• Único DMT aprobado para EM primaria progresiva además de formas recurrentes 1, 2, 3
• Las vacunas deben administrarse al menos 4-6 semanas antes de iniciar ocrelizumab o 4-6 meses después del último curso de tratamiento 1

Ofatumumab (Anticuerpo Monoclonal Anti-CD20)

• Mecanismo similar a ocrelizumab: Depleción de células B mediante unión a CD20 con un epítopo diferente 2
• Considerado terapia de alta eficacia para enfermedad altamente activa 2

Cladribina

• Mecanismo de depleción linfocitaria selectiva: Análogo de purina que causa apoptosis preferencial de linfocitos, con efectos más pronunciados en células B que en células T 4
• Reduce la atrofia cerebral comparado con placebo según el ensayo CLARITY 1
• Administración oral intermitente con efectos prolongados después de cursos cortos de tratamiento 2

Trasplante Autólogo de Células Madre Hematopoyéticas (TACMH)

Mecanismo de "Reinicio" Inmunológico

• El TACMH representa el enfoque más agresivo: Erradica el sistema inmune patológico mediante quimioterapia de acondicionamiento intensiva, seguida de reconstitución con células madre autólogas 5, 2
• Logra 90% de supervivencia libre de progresión a 5 años versus 25% con DMT, y 78% alcanza NEDA-3 (sin evidencia de actividad de enfermedad) a 5 años versus 3% con DMT 2
• Altamente efectivo para suprimir la inflamación cerebral según lo demostrado por supresión de actividad clínica y detectada por resonancia magnética 5

Indicaciones Específicas para TACMH

• Considerar para EM altamente activa que ha fallado a DMT de alta eficacia 2
• Para EM secundaria progresiva, solo está indicado en pacientes con enfermedad temprana, duración corta de la enfermedad, y evidencia bien documentada de actividad inflamatoria clínica y radiológica 2
• Características favorables: Edad <45 años, duración de enfermedad <10 años, puntuación EDSS <4.0, alta inflamación focal en resonancia magnética, y ausencia de deterioro cognitivo 2
• Contraindicaciones: Edad >55 años, duración de enfermedad >20 años, puntuación EDSS >6.0, ausencia de inflamación focal, deterioro cognitivo mayor, múltiples comorbilidades médicas 2

Consideraciones Críticas Sobre Mecanismos

Efecto de Pseudoatrofia

• Advertencia importante: Los fármacos antiinflamatorios pueden causar disminución excesiva del volumen cerebral dentro de los primeros 6-12 meses de tratamiento debido a la resolución de inflamación y edema 1, 2
• Esto NO debe confundirse con progresión de la enfermedad, sino que representa un efecto paradójico del control exitoso de la inflamación 1, 6

Estrategias de Tratamiento Basadas en Mecanismos

• La evidencia actual favorece estrategias de escalamiento temprano e inducción sobre enfoques escalonados tradicionales para pacientes con enfermedad altamente activa 2, 6
• Para pacientes con marcadores de enfermedad agresiva, los DMT de alta eficacia (natalizumab, ocrelizumab, ofatumumab, alemtuzumab, cladribina) deben considerarse como tratamiento de primera línea 2
• El inicio temprano de DMT maximiza la eficacia y previene la progresión de discapacidad en formas recurrentes de EM 2

Períodos de Lavado Entre DMT

• Esencial para evitar complicaciones: Se requieren períodos de lavado apropiados entre diferentes DMT para evitar efectos de arrastre 1
• Para pacientes en β-interferones, acetato de glatirámero, teriflunomida, fumarato de dimetilo, natalizumab o moduladores del receptor de esfingosina-1-fosfato, la vacunación puede administrarse en cualquier momento durante el tratamiento 1