Doxorubicina: Mecanismo de Acción, Efectos Adversos y Manejo en Sarcoma y Cáncer de Mama
Mecanismo de Acción
La doxorubicina ejerce su efecto antineoplásico mediante tres mecanismos principales: intercalación en el ADN, inhibición de la topoisomerasa II, y generación de especies reactivas de oxígeno que causan daño al ADN y muerte celular. 1
- La intercalación directa en el ADN interrumpe la replicación y transcripción celular 1
- La inhibición de la topoisomerasa II impide la reparación del ADN durante la división celular 1
- La formación de radicales libres produce estrés oxidativo que daña permanentemente los miocitos cardíacos 2
Efectos Adversos Principales
Cardiotoxicidad (Tipo I - Irreversible)
La cardiotoxicidad es el efecto adverso más grave de la doxorubicina, caracterizada por daño miocárdico permanente, acumulativo y dosis-dependiente. 2
- El mecanismo es la formación de radicales libres con estrés oxidativo que causa vacuolización, desarreglo miofibrilar, necrosis y pérdida permanente de miocitos 2
- El riesgo aumenta significativamente con dosis acumulativas >450-550 mg/m² en cáncer de mama y >720 mg/m² en sarcoma 2, 3
- La disfunción cardíaca puede estabilizarse pero el daño subyacente es permanente e irreversible, con alto riesgo de insuficiencia cardíaca progresiva ante estrés cardíaco secuencial 2
- La incidencia de insuficiencia cardíaca sintomática es 3.42% en pacientes con sarcoma que reciben dosis estándar y 4.17% en aquellos que reciben dosis acumulativas >600 mg/m² 3
Mielosupresión
La supresión de médula ósea es universal con doxorubicina en dosis altas, manifestándose principalmente como neutropenia severa. 4
- Todos los pacientes que reciben 120 mg/m² cada 3 semanas experimentan nadir de granulocitos <500 células/mm³ 4
- El nadir de plaquetas es 91 × 10³/mm³ después del primer ciclo y disminuye a 50 × 10³/mm³ después del cuarto ciclo 4
- La mielosupresión es dosis-dependiente y acumulativa con ciclos repetidos 4
Toxicidad Mucocutánea
- Estomatitis moderada a severa ocurre en 65% de los ciclos con dosis de 120 mg/m² 4
- Fiebre >101°F complica 46% de los ciclos 4
- La eritrodisestesia palmo-plantar es más común con formulaciones liposomales que con doxorubicina convencional 5
Náusea y Vómito
- La náusea y vómito son efectos adversos comunes pero no aumentan significativamente con el uso de dexrazoxano cardioprotector 2
- No hay diferencia significativa en náusea o vómito grado 3 entre pacientes que reciben dexrazoxano versus placebo (P = 0.062; P = 0.52) 2
Estrategias de Manejo de Efectos Adversos
Prevención de Cardiotoxicidad
Para pacientes con cáncer de mama metastásico que han recibido >300 mg/m² de doxorubicina y requieren terapia continua, se debe considerar el uso de dexrazoxano como cardioprotector. 2
- No se recomienda el uso rutinario de dexrazoxano al inicio de la quimioterapia con doxorubicina en cáncer de mama metastásico 2
- El dexrazoxano debe iniciarse cuando la dosis acumulativa alcanza 300 mg/m² en el contexto metastásico 2
- El metaanálisis de siete ensayos controlados demostró que el dexrazoxano reduce significativamente el riesgo de cardiotoxicidad clínica (OR 0.21; IC 95%: 0.09-0.5; P = 0.00037) 2
- El costo por evento cardíaco prevenido con dexrazoxano es aproximadamente $5,600 2
- En el contexto adyuvante, el dexrazoxano solo debe usarse dentro de ensayos clínicos debido a la falta de datos de alta calidad 2
Monitoreo Cardíaco Obligatorio
Se requiere ecocardiograma basal antes de iniciar doxorubicina liposomal y antes de cada curso repetido, con límite de dosis acumulativa de 400-450 mg/m². 2
- Realizar ecocardiograma o ventriculografía nuclear antes del tratamiento, después de completar antraciclinas, y periódicamente durante el seguimiento 6
- Monitorear la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) para detectar disminuciones ≥10% 7
- En pacientes con sarcoma, el tiempo promedio desde el inicio de doxorubicina liposomal hasta el primer monitoreo de FEVI es 1 mes, y hasta el segundo monitoreo es 5 meses 7
- En pacientes con cáncer de mama, el tiempo promedio es 3 meses hasta el primer monitoreo y 8 meses hasta el segundo 7
Formulaciones Liposomales como Alternativa
La doxorubicina liposomal peguilada es la terapia sistémica de primera línea preferida tanto para enfermedad cutánea limitada como avanzada en sarcoma de Kaposi relacionado con SIDA, con perfil de cardiotoxicidad reducido. 2
- La tasa de respuesta global es 46% (IC 95%: 37%-54%) con doxorubicina liposomal versus 25% (IC 95%: 17%-32%) con doxorubicina/bleomicina/vincristina 2
- La doxorubicina liposomal peguilada administrada después de exposición previa a doxorubicina convencional parece ser segura con cardiotoxicidad limitada 7
- En pacientes con sarcoma con dosis acumulativa mediana de doxorubicina convencional de 450 mg/m² (máximo 825 mg/m²), no se observó disminución ≥10% en FEVI con doxorubicina liposomal adicional 7
- En pacientes con cáncer de mama con dosis acumulativa mediana de 240 mg/m² (máximo 300 mg/m²), solo 3 de los pacientes experimentaron disminución ≥10% en FEVI, con un caso de insuficiencia cardíaca 7
Manejo de Mielosupresión
Para dosis altas de doxorubicina (120 mg/m²), se requiere soporte apropiado con factores de crecimiento y manejo agresivo de neutropenia febril. 4
- Anticipar neutropenia universal con nadir <500 células/mm³ 4
- Considerar profilaxis con factor estimulante de colonias de granulocitos 4
- Monitorear estrechamente para fiebre y tratar empíricamente con antibióticos de amplio espectro 4
Prevención de Toxicidad Urothelial (cuando se combina con ciclofosfamida)
Se recomienda mesna más diuresis salina o diuresis salina forzada para disminuir la toxicidad urotelial asociada con ciclofosfamida en dosis altas. 2
- Administrar mesna como inyección IV en bolo en dosis igual al 20% de la dosis de ifosfamida en el momento de la administración 2
- Dar tabletas de mesna por vía oral en dosis igual al 40% de la dosis de ifosfamida a las 2 y 6 horas después de cada dosis 2
- La dosis diaria total de mesna es 100% de la dosis de ifosfamida 2
Consideraciones Especiales para Dosis Acumulativas Altas
Sarcoma de Tejidos Blandos
La continuación o re-exposición a doxorubicina más allá de la dosis acumulativa recomendada puede ser una opción terapéutica prometedora en sarcomas avanzados sensibles a quimioterapia. 3
- Pacientes que recibieron dosis acumulativas promedio de 714.38 ± 210.09 mg/m² tuvieron tasa de respuesta objetiva de 16.67% y tasa de control de enfermedad de 66.67% 3
- La supervivencia libre de progresión mediana fue 4 meses (IC 95%: 2.0-5.8) en el grupo de sobredosis 3
- La incidencia de insuficiencia cardíaca sintomática fue 4.17% en pacientes con dosis acumulativas >600 mg/m² 3
- Todos los pacientes con cardiotoxicidad murieron por crecimiento tumoral no controlado, no por toxicidad relacionada con el fármaco 3
Cáncer de Mama
En cáncer de mama, las dosis acumulativas deben limitarse estrictamente a <450 mg/m² en el contexto adyuvante, con consideración de dexrazoxano solo después de 300 mg/m² en el contexto metastásico. 2
- El riesgo de cardiotoxicidad aumenta significativamente con dosis acumulativas >300 mg/m² 2
- Edad >50 años, medicación antihipertensiva, y FEVI post-antraciclina de 50-54% se asocian con mayor riesgo de insuficiencia cardíaca 2
- La terapia secuencial (antraciclina seguida de taxano) debe administrarse antes de radioterapia 2
Trampas Comunes a Evitar
- No administrar trastuzumab concurrente con antraciclinas debido a cardiotoxicidad sinérgica (excepto en regímenes neoadyuvantes específicos con paclitaxel seguido de CEF) 2
- No usar dexrazoxano rutinariamente al inicio de la terapia con doxorubicina en cáncer de mama metastásico debido a potencial aumento de toxicidad y costo sin beneficio claro 2
- No retrasar la radioterapia más de 6-8 semanas después de completar quimioterapia 6
- No omitir el monitoreo cardíaco en pacientes que reciben doxorubicina liposomal después de exposición previa a doxorubicina convencional, especialmente cuando las dosis acumulativas totales se aproximan a 450-550 mg/m² 7