What is the mechanism of action of doxorubicin in a patient with a history of sarcoma or breast cancer?

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Mecanismo de Acción de la Doxorrubicina

La doxorrubicina ejerce su efecto antineoplásico principalmente mediante la inhibición de la topoisomerasa II-β, causando rupturas de doble cadena en el ADN, intercalación directa en el ADN, y generación de especies reactivas de oxígeno (ROS), siendo estos tres mecanismos interdependientes y responsables tanto de su eficacia terapéutica como de su cardiotoxicidad. 1

Mecanismos Antineoplásicos Principales

Inhibición de Topoisomerasa II-β

  • La doxorrubicina estabiliza los complejos topoisomerasa II-ADN, impidiendo el reensamblaje de las rupturas en las cadenas de ADN durante la replicación normal 1
  • Esta acción restringe la síntesis de receptores de citoquinas, incluyendo receptores de VEGF, receptores del factor de crecimiento derivado de plaquetas, y receptores del factor de células madre 1
  • La inhibición de topoisomerasa II-β induce rupturas de doble cadena en el ADN, activando p53 y conduciendo a la muerte de cardiomiocitos y células tumorales 1
  • La topoisomerasa II-β unida a doxorrubicina se une a promotores de genes antioxidantes y PGC-1, explicando las tres características distintivas de la cardiotoxicidad: muerte de cardiomiocitos, generación de ROS, y mitocondriopatía 1

Intercalación en el ADN

  • La doxorrubicina se intercala directamente en regiones del ADN libres de nucleosomas, que son cruciales para regular la expresión génica y la organización del genoma 2
  • Esta intercalación resulta en daño al ADN, daño a la cromatina (evicción de histonas), erosión de la organización de la cromatina, y condensación nucleolar 2
  • La intercalación causa arresto de la transcripción mediante degradación de la ARN polimerasa I y/o II 2
  • A concentraciones clínicamente relevantes, la intercalación en el ADN y la formación de aductos son mecanismos significativos de citotoxicidad 3

Generación de Especies Reactivas de Oxígeno

  • El componente quinona de la estructura molecular de doxorrubicina puede reducirse a semiquinona, generando ROS 1
  • La doxorrubicina induce estrés oxidativo que activa las vías de quinasas (MAPK y SAPK) que modulan la apoptosis de miocitos 1
  • La administración intravenosa de doxorrubicina causa daño oxidativo a ácidos nucleicos y ARN en el hipocampo, indicado por la presencia de 8-hidroxiguanosina oxidada 1
  • La forma oxidada de doxorrubicina (en presencia de Cu(II)) causa mayor daño al ADN que la forma reducida (mediada por citocromo P450 reductasa), con daño específico en residuos de guanina, timina y citosina 4

Mecanismos de Toxicidad Mitocondrial

Alteraciones en la Función Mitocondrial

  • La doxorrubicina suprime la actividad de la cadena respiratoria al unirse a cardiolipina, un fosfolípido esencial para el mantenimiento de la función de la cadena respiratoria 1
  • Interactúa con el ADN mitocondrial y facilita la formación de ROS 1
  • Disminuye las concentraciones de subunidades de la cadena respiratoria mitocondrial tanto en humanos como en ratas 1
  • La función anormal de la cadena respiratoria puede aumentar la formación de ROS, lesionando aún más la cadena respiratoria o el ADN mitocondrial 1

Cambios en la Permeabilidad de Membrana

  • Los cambios inducidos por antraciclinas en la permeabilidad de la membrana mitocondrial (a través de ROS) pueden alterar el flujo intracelular de iones de calcio y afectar la contractilidad 1
  • La suma de estas acciones altera la función mitocondrial y causa muerte de miocitos 1

Mecanismos Adicionales

Formación de Aductos ADN-Doxorrubicina

  • En presencia de formaldehído, la doxorrubicina forma aductos ADN-doxorrubicina, resultando en muerte celular aumentada 5
  • Este mecanismo puede permitir el uso de dosis más bajas del fármaco y evadir algunos problemas de resistencia 5

Efectos sobre Células Progenitoras Cardíacas

  • La doxorrubicina disminuye el número de células progenitoras endógenas en el miocardio, que participan en el crecimiento miocárdico durante la adolescencia y reemplazan células lesionadas en el corazón adulto 1
  • Esta reducción predispone aún más al corazón a disfunción contractil 1

Diferencias con Otros Agentes Cardiotóxicos

  • A diferencia de las antraciclinas que causan pérdida permanente de miocitos (Tipo I), el trastuzumab causa disfunción reversible sin pérdida de miocitos (Tipo II) 1
  • La cardiotoxicidad de doxorrubicina es acumulativa y relacionada con la dosis, mientras que el trastuzumab no muestra relación con la dosis 1
  • La doxorrubicina causa vacuolas, desarreglo miofibrilar y necrosis a nivel ultraestructural, cambios que son permanentes e irreversibles 1

References

1
Guideline

Guideline Directed Topic Overview

Dr.Oracle Medical Advisory Board & Editors, 2025

2
Research

DNA intercalating drugs: Mechanisms of action in cancer treatment.

Advances in biological regulation, 2025

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