Ciclofosfamida: Mecanismo de Acción, Efectos Adversos y Manejo
Mecanismo de Acción
La ciclofosfamida es un agente alquilante profármaco que se activa principalmente en el hígado mediante el sistema oxidasa microsomal del citocromo P450, generando metabolitos activos que interfieren con el ADN de células malignas y células inmunes de rápida proliferación. 1, 2
- El fármaco se convierte en 4-hidroxiciclofosfamida, que está en equilibrio con su tautómero aldofosfamida 1, 2
- La aldofosfamida sufre β-eliminación para formar los metabolitos activos mostaza de fosforamida y acroleína 1, 2
- La mostaza de fosforamida añade grupos alquilo a átomos de oxígeno y nitrógeno de la guanina, causando entrecruzamiento del ADN y rupturas en la cadena 3
- Aproximadamente el 75% de la dosis se activa por CYP2A6, 2B6, 3A4, 3A5, 2C9, 2C18 y 2C19, siendo CYP2B6 el que muestra mayor actividad 4-hidroxilasa 1, 2
- La vida media de eliminación oscila entre 3-12 horas con aclaramiento corporal total de 4-5.6 L/h 1, 2
- El volumen de distribución aproxima el agua corporal total (30-50 L) con unión a proteínas del 20% 1, 2
Efectos Adversos Principales
Toxicidad Gonadal e Infertilidad
La amenorrea ocurre en 20-85% de mujeres menstruantes, con riesgo que aumenta con la edad y dosis acumulativa, mientras que los hombres desarrollan azoospermia. 4, 3
- El régimen Euro-Lupus (dosis total: 3 gramos) conlleva menor riesgo de infertilidad que los regímenes orales o NIH 4
- La preservación de fertilidad debe considerarse antes de iniciar terapia, especialmente en pacientes jóvenes 4, 5
- Se recomienda limitar la dosis acumulativa total a <25 g (máximo 36 g) para reducir riesgo de malignidad secundaria, y a 10 g para pacientes que desean preservar fertilidad 5
Toxicidad Vesical y Renal
La cistitis hemorrágica ocurre en hasta 6% de pacientes sin protección, causada por el metabolito tóxico acroleína. 6, 4, 5
- El sedimento urinario debe verificarse regularmente para detectar eritrocitos y otros signos de toxicidad 6
- La hidratación con diuresis forzada y vaciado vesical frecuente reducen la frecuencia y severidad de toxicidad vesical 6
- La acroleína puede producir cistitis hemorrágica e incluso fibrosis vesical cuando se administra por períodos prolongados 3
- En insuficiencia renal severa (CrCl 10-24 mL/min), el AUC aumenta 64% comparado con función renal normal, requiriendo monitoreo estrecho 1, 2
Mielosupresión e Inmunosupresión
La ciclofosfamida causa supresión de médula ósea con leucopenia, trombocitopenia y neutropenia, aumentando significativamente el riesgo de infecciones. 6, 3
- La recuperación hematológica ocurre en todos los pacientes, pero requiere monitoreo estrecho de conteos sanguíneos 7
- El fármaco muestra selectividad por células T y puede suprimir selectivamente células T reguladoras con dosis bajas 8
- Los ajustes de dosis o discontinuación pueden ser necesarios ante leucopenia aguda o disminución gradual de conteos 4, 5
Cardiotoxicidad
La ciclofosfamida puede causar insuficiencia cardíaca, miocardiopatía y eventos vasculares mayores, especialmente con dosis altas. 1, 9
- Los pacientes deben reportar inmediatamente: disnea nueva o empeoramiento, tos, edema de tobillos/piernas, palpitaciones, ganancia de peso >5 libras en 24 horas, mareo o pérdida de consciencia 1
Toxicidad Pulmonar
La neumonitis no infecciosa puede desarrollarse, requiriendo que los pacientes reporten prontamente síntomas respiratorios nuevos o empeoramiento. 1
Hiponatremia Severa
La hiponatremia severa, aunque poco común con dosis bajas, puede llevar a complicaciones serias incluyendo convulsiones y diabetes insípida secundaria. 10, 9
- Puede ocurrir incluso con dosis bajas de ciclofosfamida en quimioterapia neoadyuvante 10
- Requiere monitoreo de electrolitos y corrección cuidadosa con solución salina hipertónica 10
Malignidades Secundarias
El riesgo de leucemia mieloide, cáncer de vejiga y otros tipos de cáncer aumenta con la exposición acumulativa a ciclofosfamida. 6, 5, 3
- Se requiere tamizaje apropiado para la edad, con vigilancia aumentada para cáncer de vejiga, leucemia mieloide y cáncer de piel 5
- El análisis de orina periódico debe continuarse durante todo el seguimiento para detectar cáncer de vejiga 5
Otros Efectos Adversos
- Náusea, vómito, anorexia, dolor abdominal, diarrea, estomatitis y hemorragia gastrointestinal 6
- Alopecia, amenorrea y menopausia prematura 1, 9
- Hepatotoxicidad (rara pero seria) 9
- Deterioro de cicatrización de heridas 1
Manejo y Medidas Preventivas
Profilaxis Antimicrobiana Obligatoria
Todos los pacientes que reciben ciclofosfamida requieren profilaxis contra Pneumocystis jirovecii con trimetoprim-sulfametoxazol, independientemente de la indicación o régimen de dosificación. 6, 4, 5
- Régimen preferido: trimetoprim-sulfametoxazol 800/160 mg en días alternos o 400/80 mg diariamente 6, 4, 5
- Considerar agentes alternativos si trimetoprim-sulfametoxazol está contraindicado 6, 5
- Continuar profilaxis por 6 meses (mínimo 3 meses) post-infusión y/o hasta que conteos CD4 >200 células/mm³ 6
- Puede suspenderse antes si el conteo absoluto de linfocitos se normaliza; si no se normaliza a los 3 meses, evaluar CD4 y continuar si <200 células/mm³ 6
La profilaxis antiviral debe iniciarse con la quimioterapia, típicamente aciclovir 400 mg o valaciclovir 500 mg vía oral dos veces al día. 6
La profilaxis antifúngica con fluconazol 400 mg vía oral diariamente debe iniciarse el día de la infusión y continuarse hasta que el recuento absoluto de neutrófilos sea >1000/mm³. 6
Protección Vesical con Mesna
Mesna (2-mercaptoetanosulfonato sódico) es obligatorio para toda ciclofosfamida IV en pulsos para prevenir cistitis hemorrágica. 6, 4, 5
- Mesna se une a la acroleína (metabolito tóxico responsable de toxicidad vesical) y reduce complicaciones del tracto urinario 4, 5
- Además de líquidos intravenosos, puede administrarse mesna y/o furosemida según estándares institucionales 6
- Puede beneficiar también a pacientes con ciclofosfamida oral continua 4
Hidratación y Manejo de Líquidos
Mantener hidratación adecuada con diuresis forzada (según indicación clínica) y vaciado vesical frecuente para reducir frecuencia y severidad de toxicidad vesical. 6, 11
- El objetivo es asegurar que el paciente esté en peso basal antes de la infusión 6
Manejo de Náusea y Vómito
El uso de esteroides está prohibido para prevención de síntomas gastrointestinales para evitar efectos adversos sobre las células infundidas (en contexto de terapia celular). 6
- Administrar antagonista 5-HT3 como palonosetron, granisetron u ondansetron según estándar institucional 6
- Pueden usarse antieméticos no esteroideos adicionales según necesidad 6
Monitoreo Hematológico
Se requiere monitoreo de conteo sanguíneo completo para detectar leucopenia aguda o disminución gradual de leucocitos, con ajustes de dosis o discontinuación según necesidad. 5, 11
- Durante fiebre neutropénica, iniciar antibióticos de amplio espectro 6
- Realizar cultivos de orina y sangre si se observa fiebre; radiografía de tórax y análisis de esputo están indicados ante síntomas pulmonares 6
- En pacientes neutropénicos con hipotensión persistente u oliguria sin respuesta a líquidos IV, mantener alto índice de sospecha de infección y considerar antibióticos de amplio espectro 6
- No se recomienda iniciar o continuar ciclofosfamida en pacientes con sepsis neutropénica o sepsis de cualquier etiología 6
Protección Ósea
La evaluación periódica de densidad ósea está recomendada en todos los pacientes con tratamiento prolongado con glucocorticoides (que típicamente acompaña a ciclofosfamida). 5
Consideraciones de Vacunación
Completar vacunaciones apropiadas para la edad antes de iniciar ciclofosfamida cuando sea posible, ya que el fármaco deteriora la respuesta humoral a vacunas. 5
- La terapia puede llevar a hipogammaglobulinemia secundaria clínicamente relevante 5
- Monitorear concentraciones séricas cuantitativas de IgG 6
Tamizaje de Infecciones Crónicas
El tamizaje para infecciones crónicas mayores (virus de hepatitis B y VIH) está fuertemente recomendado antes de iniciar tratamiento. 6
Asesoramiento sobre Fertilidad y Anticoncepción
El asesoramiento sobre preservación de fertilidad es obligatorio antes de iniciar ciclofosfamida, especialmente en pacientes jóvenes. 5
- Mujeres en edad reproductiva deben usar anticoncepción efectiva durante tratamiento y hasta 1 año después de completar terapia 1
- Hombres con parejas en edad reproductiva deben usar anticoncepción efectiva durante tratamiento y por 4 meses después de completar terapia 1
- Mujeres lactantes no deben amamantar durante tratamiento y por 1 semana después de la última dosis 1
Ajustes en Insuficiencia Renal
Pacientes con insuficiencia renal severa (CrCl 10-24 mL/min) deben ser monitoreados estrechamente para toxicidad debido al aumento del 64% en exposición sistémica. 1, 2
Regímenes de Dosificación
Para vasculitis asociada a ANCA, la ciclofosfamida con glucocorticoides (prednisolona 1 mg/kg/día, máximo 60 mg/día) está recomendada, con duración típica de 3-6 meses para inducción de remisión. 4
- Terapia oral: 1-3 mg/kg/día (máximo 200 mg/día) para adultos, con ajustes basados en conteos de leucocitos 4
- Terapia IV en pulsos: 15 mg/kg (máximo 1500 mg) inicialmente cada 2 semanas, luego reduciendo a cada 3 semanas 4
- Regímenes alternativos de dosis fija incluyen 500-1000 mg mensualmente 4
Consideraciones Especiales por Enfermedad
- En enfermedad anti-MBG: ciclofosfamida oral 2-3 mg/kg por 2-3 meses, con ajuste de dosis para TFG reducida o edad avanzada, combinada con plasmaféresis y glucocorticoides 4
- En pénfigo vulgar severo o refractario: ciclofosfamida IV 15 mg/kg mensualmente puede combinarse con corticosteroides orales convencionales 4
- En pacientes con vasculitis asociada a ANCA que permanecen en diálisis sin manifestaciones extrarrenales, discontinuar inmunosupresión después de 3-6 meses para reducir riesgo de infección 4