What are the diagnostic and management approaches for a patient with a suspected protein glycosylation disorder?

Trastornos Congénitos de la Glicosilación (CDG)

Enfoque Diagnóstico Inicial

El análisis de isoformas de transferrina debe ser la primera prueba bioquímica en cualquier paciente con sospecha de trastorno de glicosilación, especialmente cuando presenta compromiso multisistémico con manifestaciones neurológicas, hipotonia, retraso del crecimiento o hepatopatía inexplicada. 1

Presentación Clínica que Debe Alertar

Los hallazgos perinatales más comunes que deben hacer sospechar un CDG incluyen:

• Hipotonia con características dismórficas no específicas (pezones invertidos o almohadillas de grasa anormales sobre los glúteos, particularmente en PMM2-CDG) 1
• Problemas de alimentación con retraso del crecimiento desde el período neonatal 1
• Hepatopatía con transaminasas elevadas y perfil de coagulación anormal 1
• Manifestaciones neurológicas: convulsiones neonatales, estrabismo, nistagmo 1
• Hemorragias neonatales (incluyendo hemorragia cerebral) y eventos trombóticos 1
• Derrame pericárdico, hidrops no inmune, resultados anormales de tamizaje tiroideo 1

La regla general es considerar descartar un CDG ante cualquier presentación clínica inexplicada, particularmente con compromiso multisistémico. 1

Algoritmo de Pruebas Bioquímicas

Primera Línea: Análisis de Transferrina

El análisis de isoformas de transferrina mediante espectrometría de masas (LC-MS o MALDI-TOF MS) es la prueba de tamizaje de elección, ya que la transferrina es la segunda glicoproteína más abundante en el cuerpo humano y es fácilmente accesible en plasma o suero. 1

• Patrón Tipo I: indica defecto en la síntesis o transferencia de oligosacáridos en el retículo endoplásmico 1
• Patrón Tipo II: evidencia defecto en el procesamiento de glicanos N-ligados en el retículo endoplásmico o aparato de Golgi 1

Limitación crítica: Muchos CDG confirmados tienen resultados normales de transferrina, incluyendo todos los trastornos de síntesis de anclaje GPI y defectos en la glicosilación de α-distroglicano. 1

Pruebas Bioquímicas Adicionales Según Sospecha Clínica

Para defectos de O-glicosilación:

• Análisis de glicosilación de apolipoproteína CIII (ApoCIII): detecta principalmente alteraciones de la homeostasis y tráfico del Golgi que afectan tanto N- como O-glicosilación 1
• GALNT2-CDG puede detectarse específicamente mediante análisis de ApoCIII, ya que ApoCIII es el objetivo directo de glicosilación de GALNT2 1

Para α-distroglicanopatías (defectos de O-manosilación):

• Elevación de creatina quinasa es común 1
• Puede requerirse biopsia muscular para identificar el defecto específico 1

Para trastornos de anclaje GPI:

• Citometría de flujo para expresión de proteínas ancladas a GPI en superficie celular confirma síntesis defectuosa de anclaje GPI 1
• Esta prueba debe solicitarse específicamente 1

Tamizaje de oligosacáridos en orina de alta resolución:

• Debe considerarse como tamizaje temprano para CDG debido a la facilidad relativa de obtener muestra de orina 1
• Puede definir mejor un diagnóstico cuando los resultados de pruebas moleculares son equívocos para un trastorno con perfil oligosacarídico característico 1
• NGLY1-CDDG no se pensaba que tuviera perfil bioquímico distintivo hasta el descubrimiento de un oligosacárido anormal en orina de individuos afectados 1

Pruebas de Apoyo No Específicas

• Pruebas de función hepática y estudios de coagulación: aunque no son diagnósticas, proporcionan información crítica para el manejo clínico 1
• Sorbitol urinario: propuesto como biomarcador de severidad para PMM2-CDG y biomarcador potencial para tratamientos en ensayo 1

Pruebas Moleculares

Las pruebas moleculares (análisis de exoma/genoma, secuenciación de genes específicos, paneles génicos) deben usarse para confirmar un diagnóstico sugerido por pruebas bioquímicas o para identificar trastornos de glicosilación sin pruebas bioquímicas clínicamente disponibles. 1

A medida que cambian los paradigmas de pruebas, los resultados de enzimas y metabolitos se usan cada vez más para confirmar resultados inciertos o equívocos identificados por análisis de secuenciación de alto rendimiento. 1

Orden de Pruebas Según Contexto Clínico

Lactante con Presentación Clásica de PMM2-CDG

1. Análisis de isoformas de transferrina (esperando patrón Tipo I) 1
2. Secuenciación molecular de PMM2 para confirmación 1

Presentación Multisistémica Inespecífica

1. Análisis de isoformas de transferrina 1
2. Si es normal pero la sospecha persiste: considerar perfiles de N-glicanos y O-glicanos, análisis de ApoCIII, tamizaje de oligosacáridos en orina 1
3. Citometría de flujo si hay características sugestivas de trastorno de anclaje GPI (epilepsia, discapacidad intelectual, anomalías congénitas múltiples, elevación de fosfatasa alcalina) 1

Miopatía con Elevación de Creatina Quinasa

1. Considerar α-distroglicanopatía 1
2. Análisis de ApoCIII 1
3. Puede requerirse biopsia muscular 1

Epilepsia Infantil con Retraso del Desarrollo

1. Análisis de ApoCIII (puede detectar GALNT2-CDG específicamente) 1
2. Considerar citometría de flujo si hay anomalías congénitas asociadas 1

Trampas Comunes a Evitar

• No generalizar desde números pequeños de casos: La identificación más amplia de individuos afectados usualmente resulta en fenotipo clínico y de laboratorio expandido 1
• No asumir que transferrina normal excluye CDG: Muchos CDG confirmados tienen análisis de transferrina normal, particularmente trastornos de O-glicosilación y anclaje GPI 1
• Considerar variables de recolección: Para análisis de transferrina, los laboratorios deben asegurar que su validación sea apropiada para todos los tipos de muestra aceptados (plasma vs suero) 1
• Reconocer limitaciones de metodología: MALDI-TOF MS tiene sensibilidad extremadamente alta para perfiles CDG Tipo I pero no puede detectar diferencias de masa más pequeñas observadas en algunos trastornos (CDG Tipo II) 1

Consideraciones de Manejo

Actualmente no existe tratamiento curativo o efectivo para la mayoría de los CDG neurológicos. 2 Sin embargo, existen excepciones importantes:

• MPI-CDG y PGM1-CDG: típicamente tienen desarrollo normal y pueden beneficiarse de terapias nutricionales específicas 1, 3
• Enfoques terapéuticos emergentes dirigidos a mejoras en la glicosilación requieren pruebas bioquímicas confiables y reproducibles para monitoreo terapéutico, ajuste de dosis y evitación de efectos secundarios relacionados con la dosis 1

La estrategia óptima de pruebas dependerá del cuadro clínico general, debido a la creciente expansión de la variabilidad clínica y genética en este grupo de trastornos. 1 El momento y orden de las pruebas que pueden llevar a un diagnóstico de CDG están en estado de cambio, con métodos moleculares y bioquímicos realizándose como pruebas de primera o segunda línea dependiendo de hallazgos clínicos, urgencia y cobertura de seguro. 1