What is the best treatment approach for a 41-year-old patient with a history of operated renal carcinoma, multiple metastases, suspected recurrence in the right frontal brain area, and cardiologic toxicity from Pembrolizumab (pembrolizumab) + Axitinib (axitinib) therapy?

Approccio Terapeutico per Carcinoma Renale Metastatico Multitrattato con Tossicità Cardiologica

Raccomandazione Primaria

Per questo paziente di 41 anni con carcinoma renale a cellule chiare metastatico, già trattato con Pembrolizumab+Axitinib (sospeso per tossicità cardiologica), Ipilimumab+Nivolumab, Cabozantinib ed Everolimus, la priorità assoluta è l'arruolamento in uno studio clinico, che rappresenta la scelta terapeutica di prima linea per pazienti oltre la seconda linea di terapia secondo ESMO 1.

Gestione Immediata delle Metastasi Cerebrali

Trattamento Locale Urgente

• La sospetta recidiva frontale destra richiede radioterapia stereotassica (SRS) come intervento prioritario, poiché le metastasi cerebrali necessitano di terapia locale urgente con radioterapia e/o chirurgia 2, 3
• Iniziare immediatamente corticosteroidi per il sollievo temporaneo dei sintomi cerebrali 2, 1
• Per lesioni singole non resecabili, la SRS con o senza radioterapia panencefalica è raccomandata 2, 1
• La radioterapia stereotassica corporea (SBRT) è fortemente raccomandata per lesioni frontali sospette, utilizzando tecniche moderne guidate da immagini (VMAT o SBRT) per erogare alte dosi biologiche 3

Opzioni Terapeutiche Sistemiche dopo Multipli Trattamenti

Prima Scelta: Studio Clinico

• L'arruolamento in studi clinici rappresenta la migliore opportunità terapeutica per pazienti pesantemente pretrattati 1, 3
• Questa è una raccomandazione forte basata sulle linee guida ESMO 2024 1

Opzioni Farmacologiche se Studio Clinico Non Disponibile

Dopo fallimento di terapia anti-PD-1 e anti-VEGFR (come in questo caso), le opzioni includono:

1. Belzutifan - opzione preferenziale per pazienti pretrattati con terapia PD-1 e VEGFR-targeted (approvato FDA, non EMA) 1

2. Altri TKI VEGFR non utilizzati precedentemente - considerare TKI VEGFR alternativi 1

3. Everolimus - rimane un'opzione per pazienti che hanno ricevuto terapia PD-1 e VEGFR-targeted, ma altri approcci sono preferibili 1. Everolimus dovrebbe essere considerato quando altri approcci (belzutifan, altri TKI VEGFR) non sono disponibili 1

4. Sorafenib - ha dimostrato attività in pazienti già trattati con terapia VEGF-targeted e inibitori mTOR 3

Importante Controindicazione

Non è raccomandato l'uso di ulteriore terapia PD-(L)1-targeted dopo progressione su terapia di prima linea con PD-1-targeted 1. Questo significa che ripetere Pembrolizumab o utilizzare altri inibitori del checkpoint immunitario come Nivolumab non è appropriato dopo il fallimento di Ipilimumab+Nivolumab 1.

Gestione delle Metastasi Ossee

• Terapia con bifosfonati (acido zoledronico) è raccomandata per ridurre eventi scheletrici correlati, con livello di evidenza II, A 1, 3
• Radioterapia è raccomandata per lesioni sintomatiche 3, 1
• Il monitoraggio cardiologico è essenziale data la storia di tossicità cardiaca del paziente 3

Gestione della Radioterapia già Programmata

• Procedere con la radioterapia sulle tumefazioni linfonodali sotto-carenali/peri-esofagee e sulla formazione nodulare ipogastrica paramediana destra come pianificato 1, 2
• La radioterapia su siti oligometastatici può permettere la continuazione della terapia sistemica efficace 3
• Non interrompere una terapia efficace per progressione limitata quando la terapia locale può essere applicata 3, 4

Sequenza Terapeutica e Considerazioni Pratiche

Errori Comuni da Evitare

• Non arruolare il paziente in studi clinici quando disponibili rappresenta un errore terapeutico critico, poiché rappresenta la migliore opportunità per pazienti pesantemente pretrattati 3
• Interrompere terapia efficace per progressione limitata quando la terapia locale (radioterapia sulla lesione frontale) potrebbe permettere la continuazione della terapia sistemica 3
• Utilizzare nuovamente terapia con inibitori del checkpoint immunitario dopo fallimento di ICI precedente 1

Monitoraggio Durante il Trattamento

• Controlli con TC ogni 2-4 mesi durante la terapia sistemica 1, 3
• Monitoraggio cardiologico essenziale data la storia di tossicità cardiaca da Pembrolizumab+Axitinib 3
• Per le metastasi cerebrali, coordinare la sorveglianza imaging con radioterapia oncologica per valutare il controllo della malattia intracranica 2

Algoritmo Decisionale Specifico

Passo 1: Valutare disponibilità di studi clinici → Se disponibile, arruolare 1, 3

Passo 2: Se studio clinico non disponibile:

• Prima opzione: Belzutifib (se disponibile/approvato) 1
• Seconda opzione: TKI VEGFR alternativo non utilizzato precedentemente 1
• Terza opzione: Everolimus (già utilizzato, ma può essere riconsiderato) 1
• Quarta opzione: Sorafenib 3

Passo 3: Simultaneamente, completare radioterapia stereotassica sulla lesione frontale destra 2, 3

Passo 4: Completare radioterapia su siti linfonodali e ipogastrici come pianificato 1, 2

Passo 5: Gestione sintomatica con bifosfonati per metastasi ossee 1, 3

Considerazioni sulla Qualità di Vita

• La terapia con Lenvatinib+Everolimus dovrebbe essere continuata fino a progressione di malattia in assenza di tossicità maggiore, con monitoraggio regolare e controlli imaging ogni 2-4 mesi 3
• Il monitoraggio cardiologico è essenziale data la storia di tossicità cardiaca 3
• I corticosteroidi possono fornire sollievo temporaneo efficace dei sintomi cerebrali 2, 1