Farmacodinamia de Piperacilina-Tazobactam
La piperacilina-tazobactam exhibe un efecto tiempo-dependiente, donde el parámetro farmacodinámico más predictivo de eficacia clínica y microbiológica es el tiempo que la concentración libre del fármaco permanece por encima de la concentración inhibitoria mínima (fT>MIC). 1
Mecanismo de Acción Farmacodinámico
Los betalactámicos, incluyendo piperacilina-tazobactam, no matan bacterias de manera más eficiente cuando las concentraciones exceden un valor crítico. 2 El objetivo terapéutico no es maximizar la concentración pico, sino mantener concentraciones adecuadas durante el mayor tiempo posible del intervalo de dosificación. 2
Características Clave del Efecto Tiempo-Dependiente:
Una concentración de 2 a 4 veces por encima de la MIC es generalmente óptima para máxima probabilidad de éxito clínico, pero aumentar la concentración más allá de esta magnitud no mejora la tasa ni el grado de eliminación bacteriana. 2
El predictor más importante del resultado clínico es la duración del tiempo que la concentración en el sitio de infección permanece por encima de la MIC (T>MIC) para la bacteria. 2
Para betalactámicos, el T>MIC necesario para lograr erradicación bacteriana debe ser generalmente del 40% al 50% del intervalo de dosificación. 2
Implicaciones Clínicas para Dosificación
Estrategias de Infusión Prolongada:
En pacientes críticamente enfermos con infecciones graves, se recomienda infusiones extendidas (3-4 horas) de piperacilina-tazobactam, particularmente cuando se tratan organismos con MICs más altas, ya que proporciona mejor alcance del objetivo farmacodinámico al mantener concentraciones plasmáticas por encima de la MIC durante el 70% o más del intervalo de dosificación. 3
Las infusiones extendidas/continuas de betalactámicos aumentan el T>MIC en comparación con la infusión rápida estándar de 30 minutos. 2
La infusión extendida de piperacilina-tazobactam se asocia con mortalidad reducida (10.8% vs 16.8%) en metaanálisis de pacientes en UCI. 3
Para infecciones graves, la respuesta óptima puede lograrse con un T>MIC del 100%. 2
Objetivos Farmacodinámicos Específicos:
Se recomienda una relación Cmin/MIC objetivo de 4-6 para actividad bactericida óptima en infecciones graves. 3
Un mínimo de T>MIC del 60% es generalmente suficiente para permitir una buena respuesta clínica en enfermedades leves a moderadas. 2
A dosis ≥3.375 g cada 8 horas, las infusiones de 4 horas de piperacilina-tazobactam lograron excelente alcance del objetivo con dosis diarias más bajas en comparación con regímenes estándar a MICs ≤16 mg/L. 4
Diferenciación con Otros Antimicrobianos
Es crucial distinguir piperacilina-tazobactam de antimicrobianos concentración-dependientes:
Las fluoroquinolonas y ketólidos exhiben eliminación bacteriana concentración-dependiente, donde matan más eficientemente cuando sus concentraciones están apreciablemente por encima de la MIC del patógeno. 2
Para fluoroquinolonas, el parámetro AUC:MIC y la relación pico:MIC son los principales parámetros que correlacionan con eficacia. 2
Vancomicina es otro antibiótico cuya eficacia es al menos parcialmente concentración-dependiente. 2
Consideraciones Prácticas
Optimización de Dosis:
Una dosis de 12/1.5 g/24 h como infusión continua es suficiente para alcanzar una concentración de tazobactam por encima del objetivo (2.89 mg/L) y una concentración de piperacilina por encima del objetivo de 100% fT>1×MIC (MIC ≤16 mg/L). 5
Una dosis regular de 12/1.5 g/24 h es suficiente en >90% de la población críticamente enferma para tratar infecciones causadas por Escherichia coli y Klebsiella pneumoniae con MICs ≤8 mg/L. 5
Trampas Comunes a Evitar:
No confundir el mecanismo tiempo-dependiente de piperacilina-tazobactam con el mecanismo concentración-dependiente de fluoroquinolonas o aminoglucósidos. 2
Para infecciones causadas por Pseudomonas aeruginosa con MIC de 16 mg/L, existe una línea delgada entre exposición terapéutica y tóxica; la dosificación guiada por función renal y monitoreo terapéutico de fármacos podría mejorar el alcance del objetivo en tales casos. 5
La forma más simple de aumentar T>MIC es usar mayor frecuencia de dosificación (dada una dosis diaria total idéntica); por ejemplo, piperacilina-tazobactam puede dosificarse a 4.5 g cada 8 h o 3.375 g cada 6 h para infecciones graves, siendo esta última la que logra un T>MIC más alto. 2