What is the treatment for cryptococcosis in immunocompromised patients?

Tratamiento de la Criptococosis

El tratamiento de la criptococosis en pacientes inmunocomprometidos requiere terapia de inducción con anfotericina B (0.7-1.0 mg/kg/día) más flucitosina (100 mg/kg/día) durante al menos 2-4 semanas, seguida de terapia de consolidación con fluconazol (400-800 mg/día) por 8 semanas, y finalmente terapia de mantenimiento con fluconazol (200 mg/día) por 6-12 meses. 1

Evaluación Inicial Obligatoria

Antes de iniciar tratamiento, es crítico realizar:

• Punción lumbar para descartar enfermedad del SNC, incluso en pacientes neurológicamente asintomáticos, ya que Cryptococcus tiene fuerte tropismo por el sistema nervioso central 2
• Medición de la presión de apertura durante la punción lumbar si hay enfermedad del SNC, ya que la presión elevada (>25 cm H₂O) ocurre en hasta 75% de pacientes y se asocia con 93% de las muertes en las primeras 2 semanas 3
• Hemocultivos y antígeno criptocócico sérico para evaluar fungemia 2
• Imágenes de tórax para evaluar compromiso pulmonar 2

Algoritmo de Tratamiento Según Sitio y Gravedad

Meningoencefalitis Criptocócica (Pacientes NO-VIH)

Fase de Inducción (≥4 semanas):

• Régimen preferido: Anfotericina B desoxicolato (0.7-1.0 mg/kg/día IV) más flucitosina (100 mg/kg/día oral dividida en 4 dosis) por al menos 4 semanas 1
• Alternativa para intolerancia renal: Anfotericina B liposomal (3-4 mg/kg/día) o complejo lipídico de anfotericina B (5 mg/kg/día) más flucitosina 1
• La combinación de anfotericina B con flucitosina esteriliza el LCR en 60-90% de pacientes dentro de 2 semanas 1

Criterios para acortar inducción a 2 semanas (solo pacientes de bajo riesgo):

• Diagnóstico temprano por historia clínica 1
• Sin condición subyacente no controlada o estado de inmunosupresión severa 1
• Respuesta clínica excelente al curso inicial de 2 semanas 1
• Realizar punción lumbar a las 2 semanas para documentar esterilización del LCR antes de transicionar 4, 3

Fase de Consolidación (8 semanas):

• Fluconazol 400-800 mg/día oral 1
• Usar dosis más alta (800 mg/día) si se utilizó el régimen abreviado de 2 semanas de inducción y hay función renal normal 1, 4

Fase de Mantenimiento (6-12 meses):

• Fluconazol 200 mg/día 1

Meningoencefalitis Criptocócica (Pacientes VIH+)

Fase de Inducción (2 semanas):

• Anfotericina B desoxicolato (0.7-1.0 mg/kg/día) más flucitosina (100 mg/kg/día) por 14 días 1, 3
• Alternativa: Anfotericina B liposomal (3-4 mg/kg/día) más flucitosina 1

Fase de Consolidación (8-10 semanas):

• Fluconazol 400-800 mg/día hasta que los cultivos de LCR sean estériles 3

Fase de Mantenimiento (indefinida):

• Fluconazol 200 mg/día hasta que el recuento de CD4 sea >100-200 células/µL de manera sostenida con terapia antirretroviral efectiva 3
• Iniciar terapia antirretroviral 2-10 semanas después de comenzar tratamiento antifúngico para reducir riesgo de síndrome de reconstitución inmune 1, 3

Criptococosis Pulmonar

Enfermedad leve a moderada en pacientes inmunocompetentes:

• Fluconazol 400 mg/día por 6-12 meses 1
• Itraconazol 200-400 mg/día es alternativa aceptable si fluconazol no está disponible o contraindicado 1

Enfermedad pulmonar severa o pacientes inmunosuprimidos:

• Tratar igual que enfermedad del SNC: anfotericina B más flucitosina por al menos 4 semanas, seguido de fluconazol 1
• Considerar corticosteroides en casos de síndrome de respuesta inflamatoria con SDRA 1

Criptococosis Diseminada (No-Meningea)

Enfermedad severa (criptococemia, diseminación, alta carga fúngica):

• Tratar igual que enfermedad del SNC: anfotericina B (0.7-1.0 mg/kg/día) más flucitosina (100 mg/kg/día) por al menos 2 semanas, seguido de fluconazol 400 mg/día por 8 semanas, luego fluconazol 200-400 mg/día por 6-12 meses 2

Enfermedad moderada (sitio único no-SNC, sin fungemia, sin factores de riesgo de inmunosupresión):

• Fluconazol 400 mg/día por 6-12 meses si se descartó definitivamente enfermedad del SNC 1, 2

Manejo de Presión Intracraneal Elevada

Este es un aspecto crítico que determina mortalidad:

• Medir presión de apertura al inicio y con cualquier deterioro clínico en pacientes con enfermedad del SNC 2
• Si presión de apertura >25 cm H₂O con síntomas, realizar punción lumbar terapéutica para reducir presión en 50% o hasta 20 cm H₂O 2
• La presión elevada ocurre en hasta 75% de pacientes y se asocia con 93% de muertes en las primeras 2 semanas 3

Poblaciones Especiales

Receptores de trasplante de órgano sólido:

• Preferir anfotericina B liposomal debido a inmunosupresores nefrotóxicos concurrentes 2
• Requieren terapia más prolongada con tasas de falla de 15-20% con solo 6 semanas de tratamiento 1
• Reducir inmunosupresión cuando sea posible (sin arriesgar rechazo del injerto) hasta que mejore la infección 4, 2

Mujeres embarazadas:

• Usar anfotericina B desoxicolato o liposomal con o sin flucitosina 2
• Evitar fluconazol en el primer trimestre 2

Niños:

• Anfotericina B 1 mg/kg/día más flucitosina 100 mg/kg/día por 2 semanas, seguido de consolidación y mantenimiento con fluconazol 2

Monitoreo Durante el Tratamiento

Para pacientes recibiendo anfotericina B:

• Función renal, electrolitos y hemograma completo 2
• Considerar formulaciones lipídicas si creatinina >2.5 mg/dL 1

Para pacientes recibiendo flucitosina:

• Niveles séricos pico de flucitosina (objetivo <75-80 µg/mL) para prevenir toxicidad de médula ósea 1, 2
• Medir 2 horas después de la dosis 1
• Monitorear función renal frecuentemente y ajustar dosis 1

Errores Comunes a Evitar

• NUNCA usar fluconazol como terapia inicial, incluso en pacientes de "bajo riesgo", ya que estudios piloto mostraron resultados insatisfactorios 1, 3
• NO omitir la punción lumbar de evaluación a las 2 semanas, ya que es esencial para documentar esterilización del LCR antes de transicionar a fluconazol 4, 3
• NO usar dosis de mantenimiento (200 mg) durante la fase de consolidación, usar 400-800 mg diarios durante las primeras 8-10 semanas después de inducción 4, 3
• NO usar azoles para tratamiento si el paciente recibió profilaxis con azoles debido a resistencia potencial 4
• No realizar punción lumbar en pacientes inmunocompetentes con nódulo pulmonar asintomático, antígeno criptocócico sérico negativo o muy bajo, y sin síntomas del SNC 1

Falla Terapéutica

Definida como falta de mejoría clínica después de 2 semanas o recaída después de respuesta inicial:

• Cambiar a o reiniciar terapia basada en anfotericina B 2
• Considerar dosis más altas de anfotericina B liposomal (4-6 mg/kg/día) 2
• Obtener pruebas de concentración inhibitoria mínima para resistencia a azoles 2
• Si cultivo de LCR permanece positivo a las 2 semanas, continuar terapia de inducción más tiempo y no desescalar 4

Consideraciones sobre Resistencia

• La resistencia basal a fluconazol puede alcanzar hasta 12%, lo cual es una consideración importante para recaídas de meningitis criptocócica o respuestas subóptimas a terapia 5
• Pacientes que requieren terapia supresiva por años deben considerarse fallas terapéuticas, ya que el objetivo es la curación, no la supresión indefinida 4