How should a patient with ANCA-positive microscopic polyangiitis, renal involvement, and impaired renal function, currently on azathioprine and rituximab, be managed to maintain remission and control blood pressure?

Casus Uitwerking: Anti-MPO Positieve ANCA-Vasculitis in Langdurige Remissie

Huidige Ziektetoestand en Behandelstrategie

Deze patiënt verkeert in uitstekende klinische en biochemische remissie en het huidige onderhoudsbeleid met rituximab op geleide van B-cellen/ANCA-titer plus azathioprine 50 mg is optimaal en moet worden voortgezet. 1

Remissie-evaluatie

• Klinische remissie: Geen aanwijzingen voor nieuwe ziekteactiviteit, BVAS = 0 1
• Biochemische remissie:
  • Nierfunctie stabiel op eGFR 57-60 mL/min/1.73m² 1
  • Proteinurie minimaal (<0,05 g/portie, albumine/kreatinine-ratio 8,2) 1
  • Geen erythrocyturie in urine 1
  • CRP <1 mg/L 1
• Serologische status: Anti-MPO ANCA titer 13 (laag), B-lymfocyten <0,01 1

Onderhoudstherapie: Kritische Analyse

Huidige Combinatietherapie

De combinatie van rituximab én azathioprine is niet evidence-based en wijkt af van richtlijnen, maar kan in deze specifieke situatie worden voortgezet gezien de langdurige remissie. 1, 2

• Richtlijnen bevelen aan: Rituximab OF azathioprine (niet beide tegelijk) plus lage dosis glucocorticoïden voor onderhoudstherapie 1
• MAINRITSAN trial toonde aan: Rituximab 500 mg elke 6 maanden superieur aan azathioprine (5% versus 29% major relapse rate na 28 maanden) 1, 3
• Renale relapsen: 0/3 in rituximab groep versus 8/17 in azathioprine groep 1, 3

Overwegingen voor Azathioprine Afbouw

Gezien de langdurige remissie en het gebruik van rituximab, kan verdere afbouw of staken van azathioprine worden overwogen, maar dit moet voorzichtig gebeuren bij MPO-ANCA positieve patiënten. 1, 2

• Voordelen van stoppen azathioprine:

  • Verminderde immunosuppressie en infectierisico 1
  • Verminderd risico op huidmaligniteiten (patiënt gebruikt al isotretinoine voor huidafwijkingen) 1
  • Rituximab monotherapie is effectiever dan azathioprine 1, 3

• Risicofactoren voor relapse bij deze patiënt:

  • MPO-ANCA positiviteit: Geassocieerd met ernstiger renale betrokkenheid en slechtere nierfunctie prognose 1, 4
  • Bewezen renaal recidief in verleden (2014-2015) 1
  • Persisterende anti-MPO positiviteit (titer 13) kan voorspellend zijn voor toekomstige relapse 1

Rituximab Dosering en Monitoring

Huidige Strategie: Op Geleide van B-cellen/ANCA

Het huidige beleid van rituximab dosering op geleide van B-cellen en ANCA-titer is acceptabel, maar vaste 6-maandelijkse dosering heeft sterkere evidence. 1, 2

• MAINRITSAN protocol: Vaste 500 mg IV elke 6 maanden gedurende 18 maanden 1, 3
• Alternatieve strategie: Dosering op geleide van CD19+ B-cellen of ANCA-titer (zoals bij deze patiënt) 1, 2
• Huidige B-cel status: <0,01 (volledig gedepleteerd) suggereert adequate rituximab effect 2

Essentiële Monitoring

• Serum immunoglobulinen elke 6 maanden tijdens rituximab therapie (risico op hypogammaglobulinemie) 1, 2, 5
• PJP profylaxe: Cotrimoxazol moet worden voortgezet tijdens rituximab behandeling 1, 2, 6
• Huidmaligniteiten surveillance: Extra belangrijk bij azathioprine gebruik 1

Bloeddrukcontrole

Huidige Situatie

De bloeddruk is acceptabel gecontroleerd met de huidige combinatie van metoprolol 50 mg, losartan 50 mg en furosemide 40 mg. 1

• Thuismetingen: Essentieel voor adequate beoordeling (spreekkamer metingen kunnen misleidend zijn) 1
• Losartan 50 mg: Biedt zowel bloeddrukcontrole als renoprotectie bij proteinurie 1
• Streefwaarde: <130/80 mmHg bij chronische nierziekte met proteinurie 1

Optimalisatie Overwegingen

• Als thuismetingen suboptimaal: Overweeg losartan optitreren naar 100 mg 1
• Vochtretentie: Furosemide 40 mg is adequaat gezien eGFR 57-60 mL/min/1.73m² 1
• Vermijd NSAID's: Kunnen nierfunctie verder verslechteren 1

Nefrologische Complicaties en Prognose

Huidige Nierfunctie

De nierfunctie is stabiel in CKD stadium 3a (eGFR 57-60 mL/min/1.73m²) zonder aanwijzingen voor actieve nefritis. 1

• Baseline nierfunctie: Kreatinine 154 µmol/L bij diagnose (2013) 1
• Huidig: Kreatinine 101 µmol/L, eGFR 60 mL/min/1.73m² 1
• Proteinurie: Uitstekend gecontroleerd (<0,05 g/portie) 1
• Geen actief sediment: Geen erythrocyturie 1

Prognostische Factoren

MPO-ANCA positiviteit is geassocieerd met slechtere nierfunctie prognose, zelfs na correctie voor baseline factoren. 1, 4

• Risicofactoren voor progressie:

  • MPO-ANCA positiviteit (versus PR3-ANCA) 1, 4
  • Tubulointerstitiële fibrose op eerdere biopten 1
  • Leeftijd (patiënt is relatief jong, gunstig) 1

• Beschermende factoren:

  • Uitstekende remissie met minimale proteinurie 1
  • Adequate bloeddrukcontrole 1
  • RAS-blokkade met losartan 1

Aanvullende Medicatie: Optimalisatie

Botgezondheid

Cholecalciferol wekelijks is adequaat, maar calcium/vitamine D suppletie moet worden geoptimaliseerd gezien langdurige glucocorticoïd gebruik in verleden. 1

• Huidig: Cholecalciferol wekelijks 5.600 IE 1
• Calcium/vitamine D3: Niet actief sinds [DATE] - moet worden herstart 1
• Overweeg: DEXA-scan voor osteoporose screening 1

PJP Profylaxe

Cotrimoxazol 480 mg 1dd moet worden voortgezet tijdens rituximab therapie. 1, 2, 6

Maagbescherming

Pantoprazol 20 mg zonodig is suboptimaal; overweeg dagelijkse dosering gezien NSAID gebruik (aspirine) en immunosuppressie. 1

Relapse Surveillance

Klinische Monitoring (Belangrijker dan ANCA-titer)

Gestructureerde klinische beoordeling moet leidend zijn voor behandelbeslissingen, niet ANCA-titer veranderingen alleen. 1

• Renale parameters:

  • Kreatinine en eGFR elke 3 maanden 1, 6
  • Urinesediment en proteinurie elke 3 maanden 1, 6
  • Stijging kreatinine >20% of toename proteinurie >50% vereist actie 1

• Systemische symptomen:

  • Malaise, koorts, gewichtsverlies 1
  • Nieuwe huidafwijkingen (patiënt heeft bestaande huidklachten) 1
  • Arthralgieën, myalgieën 1

• Orgaanspecifieke symptomen:

  • Hematurie, proteïnurie 1
  • Pulmonale symptomen (hoesten, dyspneu, hemoptoe) 1
  • ENT symptomen (epistaxis, sinusitis) 1

Serologische Monitoring

Persisterende ANCA positiviteit, stijging van ANCA-titer, of conversie van negatief naar positief kan voorspellend zijn voor relapse, maar mag niet leiden tot behandelwijziging zonder klinische activiteit. 1

• Huidige anti-MPO titer: 13 (laag maar positief) 1
• Interpretatie: Viervoudige stijging of persisterende positiviteit verhoogt relapse risico 1
• Actie: Frequentere klinische evaluatie bij stijgende titer, maar geen behandelwijziging zonder klinische activiteit 1

Duur van Onderhoudstherapie

Evidence-Based Aanbevelingen

Onderhoudstherapie moet minimaal 24 maanden worden voortgezet na het bereiken van remissie; bij MPO-ANCA positiviteit en eerder renaal recidief is langere behandeling (36-48 maanden) te overwegen. 1

• Minimale duur: 24 maanden na remissie 1, 7
• Bij PR3-ANCA: Trend naar 36 maanden vanwege hoger relapse risico 1
• Bij MPO-ANCA met renaal recidief: Overweeg verlengde therapie 1
• Vroeg stoppen: Geassocieerd met verhoogd relapse risico 1

Individualisatie voor Deze Patiënt

Gezien het bewezen renale recidief in 2014-2015 en persisterende MPO-ANCA positiviteit, is voorzichtige afbouw na minimaal 36-48 maanden remissie geïndiceerd. 1

Specifieke Aandachtspunten voor Coassistent

Anamnese Focus

• Systemische symptomen: Koorts, nachtzweten, gewichtsverlies, malaise 1
• Renale symptomen: Veranderingen in urineproductie, schuimende urine, hematurie 1
• Pulmonale symptomen: Hoesten (met/zonder bloed), dyspneu, thoracale pijn 1
• ENT symptomen: Epistaxis (patiënt heeft dit al), sinusitis, gehoorsverlies 1
• Huidafwijkingen: Nieuwe laesies, purpura, ulcera (patiënt gebruikt isotretinoine) 1
• Therapietrouw: Rituximab infusies, azathioprine inname, cotrimoxazol 1
• Bijwerkingen: Infecties, maligniteiten, botproblemen 1, 5

Lichamelijk Onderzoek

• Vitale parameters: Bloeddruk (vergelijk met thuismetingen), temperatuur 1
• Huid: Purpura, ulcera, noduli, livedo reticularis 1
• ENT: Neusholte inspectie, sinussen percussie 1
• Long: Auscultatie voor crepitaties, rhonchi 1
• Cardiovasculair: Oedeem, tekenen van volume overload 1
• Neurologisch: Mononeuritis multiplex, perifere neuropathie 1

Laboratorium Interpretatie

• Nierfunctie: Kreatinine 101 µmol/L (stabiel), eGFR 60 mL/min/1.73m² (CKD 3a) 1
• Anemie: Hb 8,3 mmol/L (laag) - differentieer tussen chronische nierziekte, inflammatie, of ijzergebrek 1
  • Ferritine 38 µg/L (laag-normaal), transferrine verzadiging 43,3% (normaal) 1
  • Overweeg ijzersuppletie of EPO bij symptomatische anemie 1
• Proteinurie: Albumine/kreatinine-ratio 8,2 mg/mmol (minimaal, uitstekend) 1
• Inflammatie: CRP <1 mg/L (geen actieve inflammatie) 1
• B-cellen: <0,01 (volledig gedepleteerd, adequaat rituximab effect) 2

Differentiaaldiagnose bij Nieuwe Symptomen

• Infectie: Meest voorkomende complicatie bij immunosuppressie 1, 5
  • PJP, CMV, tuberculose, bacteriële infecties 1
• Relapse vasculitis: Nieuwe orgaanbetrokkenheid of verslechtering bestaande 1
• Medicatie bijwerkingen: Rituximab (hypogammaglobulinemie, infecties), azathioprine (beenmergdepressie, huidmaligniteiten) 1, 5
• Andere auto-immuunziekten: Overlap syndromen (SLE, anti-GBM) 1

Belangrijke Valkuilen

Behandeling

• Niet te vroeg stoppen met onderhoudstherapie: Verhoogt relapse risico significant 1
• Niet alleen op ANCA-titer afgaan: Klinische beoordeling is leidend 1
• Niet rituximab en azathioprine combineren zonder goede reden: Geen evidence voor combinatietherapie in remissie 1, 2
• PJP profylaxe niet vergeten: Essentieel tijdens rituximab therapie 1, 2

Monitoring

• Immunoglobulinen niet vergeten te controleren: Hypogammaglobulinemie risico bij rituximab 1, 2, 5
• Huidmaligniteiten surveillance: Belangrijk bij azathioprine en isotretinoine gebruik 1
• Bloeddruk thuismetingen: Spreekkamer metingen kunnen misleidend zijn 1

Relapse Herkenning

• Subtiele symptomen niet negeren: Malaise, arthralgieën kunnen vroege tekenen zijn 1
• Urinesediment regelmatig controleren: Vroege marker voor renale relapse 1, 6
• Infectie versus relapse: Moeilijk te onderscheiden, lage drempel voor nierbiopsie 1