What is the pathophysiology of cystic fibrosis?

Fisiopatología de la Fibrosis Quística

La fibrosis quística es un trastorno autosómico recesivo causado por mutaciones en el gen CFTR del cromosoma 7, que codifica un canal de cloruro en las células epiteliales; la disfunción de esta proteína genera secreciones deshidratadas y viscosas que obstruyen los conductos de múltiples órganos, siendo la enfermedad pulmonar la principal causa de morbimortalidad. 1

Defecto Genético y Molecular Fundamental

• El gen CFTR codifica una proteína de 1,480 aminoácidos que funciona como un canal de cloruro dependiente de AMPc en la membrana apical de células epiteliales 1
• La proteína CFTR se sintetiza en el retículo endoplásmico, se procesa en el aparato de Golgi y se transporta a la membrana apical 1
• Existen más de 1,000 mutaciones identificadas, clasificadas en cinco clases según su severidad 1
• La mutación F508del (deleción de fenilalanina en posición 508) representa 70-90% de los alelos de FQ en poblaciones caucásicas 1
• Las mutaciones clase I, II y III causan pérdida completa de la función del canal de cloruro y se asocian con fenotipos más severos 1
• La mutación F508del (clase II) resulta en mal procesamiento de CFTR en el retículo endoplásmico, impidiendo que la proteína llegue a la membrana plasmática 1

Mecanismo Fisiopatológico Central

La disfunción de CFTR altera el transporte de iones cloruro y bicarbonato a través de las membranas epiteliales, resultando en secreciones deshidratadas, ácidas y viscosas que obstruyen conductos y vías respiratorias. 1, 2

Alteraciones en el Transporte Iónico

• CFTR normalmente transporta cloruro y bicarbonato a través de la membrana apical de células epiteliales 1
• La disfunción de CFTR causa secreciones pobres en bicarbonato, resultando en pH ácido del líquido de superficie de las vías respiratorias 3, 4
• El transporte anormal de fluidos y sal genera secreciones deshidratadas en múltiples órganos 1
• CFTR también regula otros canales iónicos, incluyendo el canal epitelial de sodio (ENaC), cuya hiperactividad contribuye a la deshidratación de secreciones 5

Manifestaciones Pulmonares: Principal Causa de Morbimortalidad

La enfermedad pulmonar representa la vasta mayoría de la morbimortalidad en FQ, con un ciclo vicioso de obstrucción mucosa, infección crónica e inflamación que conduce a daño pulmonar progresivo. 1, 2

Cascada Fisiopatológica Pulmonar

• El moco deshidratado y viscoso se adhiere a las superficies de las vías respiratorias, impidiendo el aclaramiento mucociliar normal 1, 6
• Las secreciones purulentas contienen concentraciones muy altas de ADN extracelular liberado por leucocitos degenerados que se acumulan en respuesta a infección 6
• El ambiente ácido y deshidratado deteriora las propiedades antimicrobianas del líquido de superficie de las vías respiratorias 3, 4
• La proliferación bacteriana aumenta significativamente, estableciendo infecciones crónicas 1
• La inflamación neutrofílica dominante y las infecciones recurrentes causan bronquiectasias y deterioro progresivo de la función pulmonar 7, 4

Afectación Pancreática: Doble Mecanismo Patológico

La insuficiencia pancreática exocrina ocurre en más del 85% de pacientes con FQ desde la infancia, pero investigaciones recientes demuestran que CFTR también tiene efectos intrínsecos en las células beta pancreáticas, contribuyendo directamente al desarrollo de diabetes relacionada con FQ. 1, 8

Destrucción Pancreática Exocrina

• CFTR se expresa altamente en el epitelio ductal pancreático donde regula la secreción de cloruro y bicarbonato 8
• Las secreciones pancreáticas deshidratadas y ácidas obstruyen los conductos pancreáticos 8, 9
• Las enzimas digestivas quedan atrapadas y se activan prematuramente dentro del páncreas, causando autodigestión del tejido pancreático 8
• La inflamación progresiva y fibrosis conducen a destrucción del tejido pancreático exocrino y endocrino 8
• La insuficiencia pancreática aumenta con la edad a más del 90% de pacientes 1, 8

Disfunción Endocrina Pancreática

• CFTR se expresa en células beta humanas y murinas, y es necesario para la exocitosis normal de insulina 1
• Los canales CFTR funcionales son requeridos para la secreción de insulina de primera fase y la regulación del potencial de membrana en células beta 1
• La diabetes relacionada con FQ (DRFQ) ocurre en aproximadamente 20% de adolescentes y 40-50% de adultos con FQ 8, 2
• La DRFQ acelera rápidamente el deterioro pulmonar, creando un ciclo vicioso 1, 2

Consecuencias Nutricionales y Metabólicas

• La malabsorción de grasas y proteínas resulta de la insuficiencia pancreática exocrina 1, 8
• Deficiencias de vitaminas liposolubles (A, D, E, K) ocurren en 10-35% de niños con insuficiencia pancreática 8
• El gasto energético aumenta 1.2-1.5 veces los requerimientos normales debido a infección crónica e inflamación 2
• El estado nutricional deficiente se asocia con deterioro de la función pulmonar y aumento de mortalidad 1, 8

Afectación de Otros Órganos

Sistema Gastrointestinal

• El íleo meconial es la primera manifestación de FQ en 15-20% de niños afectados, requiriendo típicamente intervención quirúrgica 9
• La obstrucción intestinal puede ocurrir por estreñimiento crónico relacionado con dismotilidad intestinal 9
• Las secreciones viscosas afectan intestinos, hígado y vesícula biliar 1

Glándulas Sudoríparas

• La reabsorción defectuosa de sal en glándulas sudoríparas produce sudor excesivamente salado 1
• En ciertos casos, esto conduce a desequilibrio electrolítico, deshidratación y muerte 1

Sistema Genitourinario

• La infertilidad masculina es característica de FQ clásica 7

Consideraciones Importantes sobre Clasificación de Mutaciones

Las mutaciones clase I, II y III se asocian con pérdida completa de función del canal de cloruro y causan insuficiencia pancreática casi invariablemente, mientras que las mutaciones clase IV y V pueden permitir función residual de CFTR y fenotipos más leves con suficiencia pancreática. 1

• Los pacientes homocigotos para F508del tienen mayor probabilidad de desarrollar insuficiencia pancreática severa 8
• Las mutaciones que permiten función residual de CFTR (clases IV y V) se asocian con suficiencia pancreática pero riesgo de pancreatitis con la edad 1
• El genotipo influye significativamente en la función pancreática y severidad de la enfermedad 8