Amiloidosis Cutánea: Definición, Diagnóstico, Fisiopatología, Manifestaciones Clínicas y Tratamiento
Definición
La amiloidosis cutánea primaria localizada (PLCA) se caracteriza por el depósito extracelular de proteínas amiloides heterogéneas en la piel sin afectación sistémica, diferenciándose fundamentalmente de la amiloidosis sistémica AL que puede tener manifestaciones cutáneas secundarias. 1, 2
Clasificación Principal
Amiloidosis cutánea primaria localizada (PLCA): Incluye tres subtipos principales sin compromiso sistémico 1, 2:
- Amiloidosis liquenoide (la más común)
- Amiloidosis macular
- Amiloidosis nodular cutánea primaria (la más rara, <10% riesgo de progresión sistémica)
Amiloidosis cutánea secundaria: Manifestaciones cutáneas de amiloidosis sistémica AL, donde las fibrillas amiloides derivan de cadenas ligeras de inmunoglobulinas (kappa o lambda) 3, 1
Fisiopatología
En la amiloidosis nodular cutánea, las fibrillas amiloides derivan de cadenas ligeras de inmunoglobulinas (kappa o lambda) producidas por un clon de células plasmáticas locales, mientras que en las formas liquenoide y macular, las proteínas amiloides provienen de la degeneración de queratinocitos. 1
- El evento clave es el cambio conformacional en la estructura secundaria o terciaria de las proteínas anormales, resultando en un plegamiento anormal rico en hojas β que se ensamblan en monómeros y forman fibrillas amiloides 3
- En la amiloidosis sistémica AL con manifestaciones cutáneas, un pequeño clon de células plasmáticas secreta cadenas ligeras monoclonales fibrilógenas 3
Manifestaciones Clínicas
Amiloidosis Nodular Cutánea Primaria
- Presentación típica: Nódulos con costras en cara, extremidades o sitios acrales 1
- Puede representar un clon de células plasmáticas local o plasmocitoma cutáneo 1
- Riesgo de progresión sistémica <10% según reportes recientes 1
Manifestaciones Cutáneas de Amiloidosis Sistémica AL
Cuando la amiloidosis cutánea es manifestación de enfermedad sistémica AL, buscar activamente estos hallazgos patognomónicos:
- Equimosis periorbitaria (patognomónica de AL): Debe provocar evaluación inmediata 4
- Macroglosia: Característica distintiva que puede causar asimetría facial y "caída facial" que simula accidente cerebrovascular 4
- Agrandamiento de glándulas submandibulares contribuyendo a asimetría facial 4
- Púrpura cutánea espontánea 3
Diagnóstico
Algoritmo Diagnóstico para Amiloidosis Cutánea
Paso 1: Biopsia Cutánea Obligatoria
- La biopsia tisular con tinción de rojo Congo es absolutamente obligatoria y no puede omitirse, demostrando birrefringencia verde manzana bajo luz polarizada 5, 6, 3
- Para lesiones nodulares faciales: considerar biopsia gingival dada la afectación facial 4
- El examen histológico solo es insuficiente; debe especificarse tinción de rojo Congo ya que el diagnóstico puede perderse con tinciones estándar 7
Paso 2: Tipificación del Amiloide (Crítico para Distinguir Localizado vs Sistémico)
- La espectrometría de masas (LC-MS/MS) es el estándar de oro con 88% sensibilidad y 96% especificidad para tipificación 5, 6, 4
- Inmunohistoquímica con anticuerpos anti-cadena ligera (kappa y lambda) 3, 1
- Si se detecta amiloide TTR, realizar análisis mutacional de ADN para diferenciar entre amiloidosis senil y hereditaria 7
Paso 3: Descartar Amiloidosis Sistémica (Obligatorio en Amiloidosis Nodular Cutánea)
Nunca confiar solo en SPEP/UPEP; realizar simultáneamente las tres pruebas siguientes: 5, 6, 4
- Ensayo de cadenas ligeras libres en suero (sFLC) con ratio kappa/lambda
- Inmunofijación sérica (SIFE)
- Inmunofijación urinaria (UIFE)
Biopsias de sitios sustitutos para detectar depósito sistémico: 5, 6
- Aspiración de grasa abdominal (sensibilidad 84% para AL, menos invasiva)
- Biopsia de médula ósea (sensibilidad 69%, requerida para demostrar proliferación clonal de células plasmáticas productoras de lambda o kappa) 4
- Biopsia gingival, rectal 1
Evaluación de afectación orgánica sistémica: 5, 6
- Cardíaca: Ecocardiografía (obligatoria en toda sospecha), NT-proBNP (sensibilidad 93%, especificidad 90% para afectación cardíaca; desproporcionadamente elevado relativo al grado de insuficiencia cardíaca), troponina 7, 5, 6
- Renal: Función renal, análisis de orina (proteinuria), proteínas en orina de 24 horas 6
- Hepática: Pruebas de función hepática, ultrasonido o TC abdominal 6
- Neurológica: Evaluación si hay neuropatía periférica 6
- Gastrointestinal: Endoscopia y colonoscopia con biopsias aleatorias si hay síntomas GI (estándar de oro para afectación GI mucosal, pero solo detecta afectación mucosal) 7
Banderas Rojas que Sugieren Amiloidosis Sistémica AL
- Síndrome del túnel carpiano bilateral sin artritis reumatoide o trauma 5
- Insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (HFpEF) con grosor de pared ventricular izquierda inexplicado ≥12 mm 5
- Proteinuria en rango nefrótico sin otra etiología clara 5
- Pérdida de peso inexplicada, fatiga, ruptura espontánea del tendón del bíceps 6
- Bajo voltaje de QRS en derivaciones de extremidades (≈50% de pacientes) a pesar de engrosamiento ventricular en imagen 7, 5
Trampas Diagnósticas Críticas a Evitar
- No asumir que la "caída facial" es un accidente cerebrovascular: considerar infiltración de tejidos blandos por amiloidosis, especialmente con macroglosia o púrpura periorbitaria 4
- No diagnosticar basándose solo en gammapatía monoclonal: requiere confirmación tisular y tipificación 4
- No omitir la tipificación del amiloide: la espectrometría de masas es el estándar de oro 4
Tratamiento
Amiloidosis Cutánea Primaria Localizada (Sin Afectación Sistémica)
No existe un tratamiento consistentemente efectivo para PLCA y la recurrencia local es común, por lo que el manejo debe ser conservador y sintomático. 1, 2
Opciones terapéuticas reportadas (evidencia limitada a reportes de casos y series pequeñas): 2
- Retinoides tópicos o sistémicos
- Corticosteroides tópicos
- Tacrolimus tópico
- Análogos de vitamina D3
- Capsaicina o mentol para prurito
- Apósitos de hidrocoloide
- Modalidades quirúrgicas (escisión local)
- Tratamiento láser
- Fototerapia
Advertencia: No hay ensayos controlados aleatorizados que respalden ninguna opción específica; el tratamiento debe individualizarse según síntomas y preferencias del paciente 2
Amiloidosis Nodular Cutánea con Progresión Sistémica o Amiloidosis Sistémica AL con Manifestaciones Cutáneas
Si se confirma amiloidosis sistémica AL, el tratamiento se dirige al clon de células plasmáticas subyacente que produce cadenas ligeras amiloidogénicas.
Régimen de primera línea preferido: 4
- Daratumumab-CyBorD (daratumumab + ciclofosfamida + bortezomib + dexametasona) para pacientes elegibles y no elegibles para trasplante
- Objetivo: erradicar células plasmáticas patológicas y eliminar cadenas ligeras afectadas de la circulación
Pacientes elegibles para trasplante: 6
- Melfalán en altas dosis con trasplante autólogo de células madre (logra 40% respuesta hematológica completa y supervivencia prolongada)
- Contraindicado si troponina T >0.06 ng/mL o NT-proBNP >5000 ng/L (indica alta mortalidad relacionada con trasplante) 6
Pacientes no elegibles para trasplante: 6
- Quimioterapia basada en bortezomib (hasta 90% respuesta hematológica)
- Melfalán/dexametasona
Monitoreo de respuesta: 3
- Mediciones seriadas de cadenas ligeras libres en suero para verificar respuesta hematológica
- Las respuestas hematológicas profundas se correlacionan con mejoría de función orgánica y supervivencia 4
Manejo de soporte para afectación orgánica: 7, 3
- Cardíaco: Usar diuréticos; evitar inhibidores de calcio, β-bloqueadores, inhibidores de la ECA (ineficaces o peligrosos en enfermedad cardíaca amiloide); considerar amiodarona y marcapasos para arritmias
- Gastrointestinal: Modificaciones dietéticas (comidas pequeñas por la noche, suplementos densos en calorías, dieta baja en FODMAP para distensión/diarrea), antieméticos (ondansetrón, prometazina), procinéticos (metoclopramida, prucaloprida), agonistas de receptores opioides (loperamida) 7
- Nutricional: Calcular BMI modificado (mBMI); <600 kg/m²·g/L indica mal estado nutricional y mal pronóstico 7, 6
Colaboración multidisciplinaria obligatoria: 4
- Requiere estrecha colaboración entre hematología, cardiología, neurología y dermatología
Pronóstico
- La afectación cardíaca es el principal impulsor del pronóstico y mortalidad en amiloidosis sistémica AL 4, 3
- Supervivencia mediana en AL amiloidosis: ≈13 meses, disminuyendo drásticamente a 4 meses con inicio de síntomas de insuficiencia cardíaca 7
- Amiloidosis cutánea primaria localizada: excelente pronóstico sin afectación sistémica, pero recurrencia local común después del tratamiento 1, 2
- Las respuestas hematológicas profundas con quimioterapia se correlacionan con mejoría de función orgánica y supervivencia 4