What is the appropriate dose of allopurinol (xanthine oxidase inhibitor) for treating hyperuricemia, especially in patients with impaired renal function?

Dosis de Alopurinol en Hiperuricemia

El alopurinol debe iniciarse a dosis bajas (100 mg/día, o 50-100 mg/día en pacientes con enfermedad renal crónica estadio ≥3) y titularse gradualmente en incrementos de 100 mg cada 2-4 semanas hasta alcanzar un ácido úrico sérico ≤6 mg/dL, con dosis máxima de 800 mg/día. 1, 2

Estrategia de Inicio y Titulación

Dosis inicial:

• Pacientes con función renal normal: Iniciar con 100 mg/día 1, 2
• Enfermedad renal crónica estadio ≥3: Iniciar con 50-100 mg/día o incluso dosis menores 1, 3
• Aclaramiento de creatinina 30-60 mL/min: Iniciar con 100 mg/día 3
• Aclaramiento de creatinina <30 mL/min: Iniciar con 50 mg/día 3, 2
• Aclaramiento de creatinina 10-20 mL/min: Dosis diaria de 200 mg 2
• Aclaramiento de creatinina <10 mL/min: No exceder 100 mg/día 2

Titulación:

• Aumentar en incrementos de 100 mg cada 2-4 semanas (o cada semana en pacientes sin insuficiencia renal) 1, 2
• En pacientes con insuficiencia renal severa, considerar incrementos de 50-100 mg cada 2-5 semanas 3
• Continuar titulación hasta alcanzar ácido úrico sérico ≤6 mg/dL (0.36 mmol/L) 1, 2
• La dosis máxima aprobada por FDA es 800 mg/día 1, 2

Meta Terapéutica

Objetivo de ácido úrico sérico:

• Meta general: <6 mg/dL (0.36 mmol/L) para prevenir formación de cristales y promover disolución 1, 2
• Gota tofácea severa: Considerar meta <5 mg/dL (0.30 mmol/L) para facilitar disolución más rápida de cristales 1, 3

Profilaxis de Crisis Gotosas Durante Inicio

Es esencial proporcionar profilaxis al iniciar alopurinol:

• Colchicina 0.5-1 mg/día durante los primeros 6 meses de terapia 1, 2
• En insuficiencia renal severa (TFG <30 mL/min): Reducir colchicina a 0.3 mg/día o 0.6 mg cada dos días 4, 3
• Alternativamente, pueden usarse AINEs o glucocorticoides en dosis bajas si la colchicina está contraindicada 1

Consideraciones Especiales en Insuficiencia Renal

El alopurinol sigue siendo el agente de primera línea incluso en enfermedad renal crónica severa debido a su eficacia, tolerabilidad, seguridad y menor costo cuando se dosifica apropiadamente 1, 4. Sin embargo, requiere ajustes cuidadosos:

• El metabolito activo oxipurinol se acumula en insuficiencia renal, aumentando el riesgo del síndrome de hipersensibilidad al alopurinol (SHA) 4, 5
• Iniciar con dosis muy bajas (50 mg/día o incluso 50 mg cada dos días) en insuficiencia renal severa 4
• Monitorear ácido úrico sérico cada 2-4 semanas durante titulación 3
• Monitorear función renal regularmente, ya que el deterioro renal es componente del SHA 4, 2

Evidencia contradictoria importante: Las guías tradicionales recomiendan limitar dosis según aclaramiento de creatinina 2, 5, pero estudios recientes demuestran que estas restricciones resultan en control inadecuado de hiperuricemia 6. Solo 19% de pacientes que siguieron dosis recomendadas según función renal alcanzaron meta de ácido úrico, comparado con 38.1% en dosis mayores (p<0.01) 6. La recomendación actual es iniciar bajo pero titular hasta alcanzar meta terapéutica, incluso si esto requiere dosis superiores a las tradicionalmente recomendadas para el nivel de función renal, con monitoreo estrecho 1, 5, 6.

Alternativas Cuando Alopurinol No Alcanza Meta

Febuxostat:

• No requiere ajuste de dosis en insuficiencia renal y puede usarse a dosis estándar (40-80 mg/día) independientemente del estadio de ERC 4, 3
• Ha demostrado eficacia superior comparado con alopurinol ajustado renalmente en pacientes con ERC 4
• Sin embargo, tiene advertencia de caja negra de FDA por riesgo cardiovascular 4

Uricosúricos (probenecid, benzbromarone):

• Relativamente contraindicados en urolitiasis 1
• Probenecid y sulfinpirazón son menos efectivos que alopurinol para reducir ácido úrico 1
• No deben usarse como monoterapia en aclaramiento de creatinina <50 mL/min por riesgo aumentado de cálculos renales 3

Trampas Comunes a Evitar

No iniciar con dosis estándar de 300 mg en pacientes con insuficiencia renal - esto aumenta dramáticamente el riesgo del síndrome de hipersensibilidad al alopurinol potencialmente mortal 4, 3, 5

No suspender alopurinol una vez controlados los síntomas - esto lleva a recurrencia de crisis gotosas 4

No conformarse con dosis subóptimas - muchos pacientes requieren dosis >300 mg/día para alcanzar meta terapéutica 1, 6

Reducir dosis de 6-mercaptopurina o azatioprina en 65-75% cuando se usan concomitantemente con alopurinol por riesgo aumentado de toxicidad 4, 3

Mantener ingesta hídrica adecuada (producción urinaria ≥2 litros/día) y pH urinario neutro o ligeramente alcalino para prevenir formación de cálculos de xantina 2

Considerar prueba HLA-B*5801 antes de iniciar alopurinol en poblaciones de alto riesgo (pacientes coreanos con ERC estadio 3 o peor, o pacientes Han chinos y tailandeses independientemente de función renal) 3

Monitoreo Durante Terapia

• Ácido úrico sérico: Cada 2-4 semanas durante titulación, luego periódicamente 3, 2
• Función renal: Regularmente, especialmente en pacientes con ERC preexistente 2
• Signos de SHA: Erupción cutánea, fiebre, eosinofilia, hepatitis, deterioro de función renal 4, 3, 2
• Pruebas de función hepática: Periódicamente durante etapas tempranas en pacientes con enfermedad hepática preexistente 2