What are the current treatment options for a patient with metastatic urothelial carcinoma of the bladder?

Tratamento do Carcinoma Urotelial de Bexiga Metastático

A combinação de pembrolizumab + enfortumab vedotin é atualmente o regime preferencial de primeira linha para carcinoma urotelial de bexiga metastático, independentemente da elegibilidade para cisplatina, baseado em evidência de categoria 1 que demonstrou sobrevida global mediana de 31,5 meses versus 16,1 meses com quimioterapia. 1

Terapia Sistêmica de Primeira Linha

Regime Preferencial (Categoria 1)

• Pembrolizumab + enfortumab vedotin é o único regime preferencial atual, aplicável tanto para pacientes elegíveis quanto inelegíveis para cisplatina 1
• O estudo EV-302 fase III demonstrou superioridade dramática: sobrevida livre de progressão mediana de 12,5 versus 6,3 meses (HR 0,45) e sobrevida global de 31,5 versus 16,1 meses (HR 0,47) comparado à quimioterapia 1
• Taxa de resposta objetiva de 67,7% versus 44,4% com quimioterapia, incluindo resposta completa em 29,1% versus 12,5% 1
• Eventos adversos grau ≥3 ocorreram em 55,9% dos pacientes (versus 69,5% com quimioterapia), demonstrando perfil de toxicidade favorável 1

Regimes Alternativos para Pacientes Elegíveis para Cisplatina

Se pembrolizumab + enfortumab vedotin não estiver disponível:

• Gencitabina + cisplatina é o regime preferencial histórico para pacientes elegíveis 1, 2
• MVAC dose-densa com suporte de fator de crescimento é alternativa equivalente 1, 2
• Estes regimes proporcionam sobrevida global de 9-15 meses 1

Regimes para Pacientes Inelegíveis para Cisplatina

Critérios de inelegibilidade incluem: doença cardíaca, disfunção renal, neuropatia periférica, diabetes ou outras comorbidades significativas 1

Opções em ordem de preferência:

1. Pembrolizumab + enfortumab vedotin (preferencial) 1
2. Gencitabina + carboplatina para pacientes aptos para carboplatina mas não para cisplatina 1, 2
3. Atezolizumab ou pembrolizumab em monoterapia apenas para pacientes com expressão de PD-L1 positiva ou inelegíveis para qualquer quimioterapia baseada em platina 1

Armadilha crítica: Dados preliminares dos estudos KEYNOTE-361 e IMvigor130 mostraram sobrevida reduzida com inibidores de checkpoint em monoterapia quando PD-L1 é baixo, portanto não utilize esta abordagem em pacientes PD-L1 negativos que possam receber quimioterapia 3

Testagem Molecular Obrigatória

• Realizar testagem molecular/genômica precocemente, idealmente no diagnóstico, para facilitar decisões terapêuticas e evitar atrasos em linhas subsequentes 1
• Testar alterações genéticas FGFR3/FGFR2 para elegibilidade ao erdafitinib em linhas posteriores 1, 2
• Testar expressão de PD-L1 se considerar imunoterapia em monoterapia como primeira linha 1
• Não atrasar o início da quimioterapia aguardando resultados de testes moleculares; iniciar tratamento e obter testagem FGFR para terapia de linhas posteriores 2

Terapia de Segunda Linha e Subsequentes

Após Progressão em Quimioterapia Baseada em Platina

Opções baseadas em evidência:

• Pembrolizumab em monoterapia (Categoria 1): demonstrou sobrevida global de 10,3 versus 7,4 meses comparado à quimioterapia (p=0,002), com apenas 15% de eventos adversos grau 3-4 versus 49,4% com quimioterapia 1, 4
• Outros inibidores de checkpoint aprovados: atezolizumab, nivolumab, durvalumab, avelumab - todos aprovados independentemente da expressão de PD-L1 1

Após Progressão em Platina E Imunoterapia

• Enfortumab vedotin em monoterapia é fortemente recomendado, proporcionando benefício significativo de sobrevida 2
• Erdafitinib se alterações genéticas FGFR2/3 presentes, com taxa de resposta de aproximadamente 59% 1, 2

Quimioterapia de Segunda Linha

Se imunoterapia ou terapias-alvo não forem opções:

• Docetaxel, paclitaxel, gencitabina, ou combinações 1
• Sobrevida mediana reduzida para 5-7 meses após falha de platina 1

Abordagens Cirúrgicas Selecionadas

Metastasectomia para Doença Oligometastática

Critérios rigorosos de seleção:

• Pacientes altamente selecionados sem evidência de progressão rápida 1
• Resposta favorável à terapia sistêmica prévia 1
• Lesões metastáticas solitárias 1
• Sítios preferenciais: pulmão ou linfonodos 1

Evidência de benefício:

• Meta-análise de 412 pacientes demonstrou sobrevida global melhorada com metastasectomia versus tratamento não-cirúrgico (HR 0,63; IC 95%, 0,49-0,81) 5
• Sobrevida em 5 anos variando de 28% a 72% em séries selecionadas 1
• Melhores resultados associados com resposta completa radiológica à quimioterapia pré-operatória e pN0 versus pN1 1

Armadilhas a evitar:

• Não realizar metastasectomia em pacientes com doença rapidamente progressiva ou múltiplos sítios metastáticos 1
• Considerar cuidadosamente status de performance, comorbidades e quadro clínico geral devido à natureza extensa e difícil da cirurgia 1
• Dados prospectivos são limitados; um estudo fase II de 70 pacientes não demonstrou vantagem de sobrevida, embora qualidade de vida tenha melhorado em pacientes sintomáticos 1

Radioterapia Paliativa

• Radioterapia paliativa de metástases pode ser útil para pacientes selecionados 1
• Considerar para controle de sintomas locais ou lesões sintomáticas específicas 1

Duração e Monitoramento do Tratamento

• Quimioterapia: continuar por máximo de 6 ciclos, dependendo da resposta 1
• Mudar terapia se sem resposta após 2 ciclos ou se morbidades significativas ocorrerem 1
• Avelumab de manutenção deve ser iniciado em pacientes com doença estável ou melhor após quimioterapia de primeira linha baseada em platina 2

Considerações Especiais de Estratificação de Risco

Pacientes de baixo risco (bom status de performance, sem doença visceral ou óssea, fosfatase alcalina e desidrogenase láctica normais):

• Sobrevida a longo prazo relatada apenas neste grupo com quimioterapia combinada baseada em platina 1

Pacientes de alto risco (status de performance ruim ou doença visceral):

• Taxas consistentemente maiores de descontinuação com regimes combinados multiagentes baseados em platina 1
• Poucas remissões completas, que são pré-requisitos para cura 1
• Considerar fortemente pembrolizumab + enfortumab vedotin devido ao perfil de toxicidade melhorado 1

Ensaios Clínicos

• Participação em ensaios clínicos é fortemente recomendada para todas as linhas de terapia, especialmente segunda linha e subsequentes, devido à variabilidade dos dados em doença localmente avançada ou metastática 1