What are the differential diagnoses for a patient with known non‑alcoholic liver disease who presents with a markedly elevated conjugated bilirubin of approximately 20 mg/dL?

Diagnósticos Diferenciales en Hiperbilirrubinemia Directa con Bilirrubina Total ~20 mg/dL en Paciente con Enfermedad Hepática No Alcohólica

En un paciente con enfermedad hepática no alcohólica preexistente que presenta hiperbilirrubinemia directa marcada (bilirrubina total ~20 mg/dL), los diagnósticos diferenciales prioritarios incluyen descompensación de la cirrosis subyacente, lesión hepática inducida por fármacos (DILI), obstrucción biliar, hepatitis viral aguda (incluyendo reactivación de hepatitis B), y hepatitis autoinmune. 1, 2

Causas Intrahepáticas (Más Probables en Este Contexto)

Descompensación de Cirrosis Subyacente

• La progresión de enfermedad hepática no alcohólica a cirrosis descompensada es la consideración primaria, ya que la cirrosis avanzada afecta todos los aspectos del metabolismo de la bilirrubina, incluyendo la conjugación glucuronídica y la excreción biliar de bilirrubina conjugada. 1, 3
• En cirrosis avanzada, el flujo sanguíneo portal está distorsionado con disminución del aclaramiento hepático de bilirrubina, y los shunts portosistémicos junto con esplenomegalia resultan en aumento de hemólisis. 3
• Buscar específicamente signos de descompensación: ascitis, encefalopatía hepática, várices esofágicas sangrantes, hipertensión portal. 4

Lesión Hepática Inducida por Fármacos (DILI)

• La DILI colestásica puede presentarse con elevación aislada de bilirrubina antes de la elevación de transaminasas o fosfatasa alcalina, típicamente 2-12 semanas después del inicio del fármaco, pero potencialmente hasta un año después. 1, 5
• Fármacos comunes incluyen: acetaminofén, penicilina, anticonceptivos orales, esteroides estrogénicos o anabólicos, cloropromacina. 1, 5
• Evaluar adherencia al ácido ursodesoxicólico si el paciente lo estaba tomando, ya que la no adherencia puede causar elevaciones abruptas de pruebas hepáticas que imitan DILI. 4
• La elevación persistente y aislada de bilirrubina directa en pacientes con enfermedad hepática colestásica debe monitorizarse estrechamente, especialmente en pacientes con deterioro de la función sintética subyacente. 4

Hepatitis Viral Aguda o Reactivación

• Hepatitis A, B, C, D, E, o virus de Epstein-Barr pueden causar disfunción hepatocelular con elevación de bilirrubina conjugada. 1, 2
• Reactivación de hepatitis B es crítica de descartar, especialmente si el paciente está en terapia inmunomoduladora o tiene anticuerpo core de hepatitis B aislado positivo. 4
• Obtener ADN viral de hepatitis B cuando ocurren elevaciones abruptas de pruebas hepáticas como parte de la evaluación de causalidad. 4
• La hepatitis viral típicamente presenta transaminasas elevadas (AST/ALT >400 UI/mL) y niveles más altos de bilirrubina. 1

Hepatitis Autoinmune

• Puede presentarse con daño hepatocelular mediado inmunológicamente, afectando el procesamiento de bilirrubina y causando hiperbilirrubinemia conjugada. 1, 2
• Considerar especialmente si hay elevación concomitante de transaminasas y marcadores autoinmunes positivos. 2

Colangitis Biliar Primaria o Colangitis Esclerosante Primaria

• Estos trastornos colestásicos pueden causar hiperbilirrubinemia conjugada y pueden coexistir o complicar la enfermedad hepática no alcohólica preexistente. 1

Causas Posthepáticas (Obstructivas)

Obstrucción Biliar

• Coledocolitiasis es la causa extrahepática más frecuente, ocurriendo en 10-15% de pacientes con cálculos biliares. 5
• Otras causas incluyen: colecistitis aguda calculosa, colangitis, colangiocarcinoma, cáncer de vesícula biliar. 1, 5
• La dilatación de conductos biliares es el hallazgo imagenológico clave que distingue obstrucción extrahepática de enfermedad parenquimatosa intrahepática. 5

Trastornos Pancreáticos

• Pancreatitis y tumores pancreáticos pueden causar obstrucción biliar extrínseca, llevando a hiperbilirrubinemia. 1

Enfoque Diagnóstico Algorítmico

Paso 1: Confirmación del Tipo de Hiperbilirrubinemia

• Verificar que la bilirrubina conjugada representa >35% de la bilirrubina total para confirmar verdadera hiperbilirrubinemia conjugada, ya que la bilirrubina directa incluye tanto bilirrubina conjugada como bilirrubina delta unida a albúmina con vida media de 21 días. 5
• Si la hiperbilirrubinemia persiste inesperadamente, solicitar fraccionamiento de bilirrubina directa en componentes conjugado y delta. 4, 5

Paso 2: Perfil Hepático Completo Inmediato

• Transaminasas (ALT, AST) para evaluar daño hepatocelular. 2
• Fosfatasa alcalina y GGT para evaluar patología biliar; GGT confirma origen hepático de fosfatasa alcalina elevada. 5, 2
• Tiempo de protrombina/INR: si está prolongado, repetir en 2-5 días para confirmar prolongación y determinar trayectoria. 4
• Intentar suplementación con vitamina K para corregir INR prolongado antes de asignar causalidad. 4

Paso 3: Ultrasonido Abdominal (Primera Línea)

• El ultrasonido abdominal es el estudio de imagen de primera línea obligatorio, con valor predictivo positivo del 98% para cirrosis y especificidad del 71-97% para excluir obstrucción biliar. 1, 5, 2
• Sensibilidad del 65-95% para enfermedad parenquimatosa hepática. 1, 2
• Puede distinguir entre obstrucción extrahepática y enfermedad intrahepática. 5

Paso 4: Serología Específica por Etiología

• Serología de hepatitis A, B, C, considerar hepatitis E y virus de Epstein-Barr si está clínicamente indicado. 2
• Marcadores autoinmunes si se sospecha hepatitis autoinmune. 5, 2
• ADN viral de hepatitis B si hay anticuerpo core positivo aislado o elevaciones abruptas de pruebas hepáticas. 4

Paso 5: Revisión Exhaustiva de Medicamentos

• Revisar TODOS los medicamentos prescritos, fármacos de venta libre, suplementos herbales y evaluar adherencia al ácido ursodesoxicólico. 4, 5
• Considerar niveles de fármaco investigacional y conteo de píldoras cuando sea aplicable como parte de la evaluación de causalidad de DILI. 4

Paso 6: Imagen Avanzada si es Necesario

• Si el ultrasonido sugiere obstrucción biliar: TC con contraste dinámico, RM con CPRM, o ultrasonido con contraste para evaluación adicional de la causa y planificación del procedimiento. 5

Trampas Críticas a Evitar

• No asumir que la hiperbilirrubinemia es simplemente progresión de la enfermedad hepática subyacente sin descartar causas tratables como obstrucción biliar, DILI, o hepatitis viral. 1, 5
• No confundir "bilirrubina directa" con "bilirrubina conjugada", ya que la bilirrubina directa incluye bilirrubina delta, que puede causar hiperbilirrubinemia prolongada incluso después de la resolución de la causa subyacente. 4, 5
• La ausencia de síntomas no significa enfermedad benigna, ya que muchos pacientes con fibrosis hepática significativa tienen enzimas hepáticas normales o mínimamente elevadas y permanecen asintomáticos hasta que se desarrolla enfermedad avanzada. 5
• En DILI colestásica, la lesión mejora más lentamente que la lesión hepatocelular, con pruebas sanguíneas que típicamente se normalizan dentro de 6 meses después de la discontinuación del fármaco; casos raros progresan a síndrome de conducto biliar evanescente causando fibrosis biliar y cirrosis, haciendo crítica la discontinuación temprana del fármaco. 5

Indicaciones de Referencia Urgente

• Ictericia clínica evidente. 5
• Sospecha de malignidad hepatobiliar. 5
• Transaminasas marcadamente elevadas. 5
• Evidencia de descompensación hepática (ascitis, encefalopatía, sangrado variceal). 4, 5
• Elevación progresiva de bilirrubina a pesar de la discontinuación del fármaco. 5