Metabolismo Hepático de la Flunarizina
Sí, la flunarizina tiene metabolismo hepático extenso, principalmente a través del citocromo P450 2D6 (CYP2D6), lo que requiere consideraciones de dosificación en pacientes con insuficiencia hepática.
Vía Metabólica Principal
La flunarizina se metaboliza oxidativamente en el hígado mediante enzimas específicas del citocromo P450:
- El CYP2D6 es la enzima principal responsable de la p-hidroxilación del anillo fenilo de cinamilo de la flunarizina, con valores de Km de 2-4 μM y un clearance intrínseco de 0.14 ml/min/nmol CYP 1, 2
- La actividad de p-hidroxilación de la flunarizina está altamente correlacionada con la actividad de la debrisoquina 4-hidroxilasa y el contenido de CYP2D6 1
- La quinidina, un inhibidor selectivo del CYP2D6, suprime significativamente las actividades de hidroxilación del anillo de la flunarizina 1
Consideraciones en Insuficiencia Hepática
Efecto Selectivo de la Enfermedad Hepática
La enfermedad hepática afecta selectivamente diferentes enzimas del citocromo P450:
- El CYP2C19 muestra una reducción severa del 79% en el clearance plasmático en pacientes con enfermedad hepática, con mayor afectación en enfermedad moderada que en leve 3
- El CYP2D6 muestra menor sensibilidad a la enfermedad hepática comparado con otras isoenzimas 3
- Esta selectividad sugiere que las recomendaciones de modificación de dosis deben basarse en el conocimiento de la enzima particular involucrada en el metabolismo del fármaco 3
Cambios Farmacocinéticos Esperados
En pacientes con insuficiencia hepática, se anticipan los siguientes cambios:
- Aumento de la biodisponibilidad oral debido a la disminución del metabolismo de primer paso por derivación porto-sistémica 4
- Reducción del clearance plasmático del fármaco 4
- Alteración de la distribución debido a la producción alterada de proteínas de unión 4
- Mayor riesgo de acumulación con dosis repetidas 4
Recomendaciones de Dosificación
Insuficiencia Hepática Leve a Moderada
- Se debe considerar reducir la dosis inicial y/o prolongar los intervalos de administración para evitar acumulación 4
- Monitoreo cuidadoso de efectos adversos relacionados con concentraciones elevadas del fármaco 4
Insuficiencia Hepática Severa
- Usar con precaución extrema debido al riesgo significativamente aumentado de acumulación del fármaco 4
- Considerar dosis sustancialmente reducidas (potencialmente 50% o menos de la dosis estándar) 4
- Monitoreo estrecho de efectos adversos, particularmente síntomas extrapiramidales y sedación 4
Trampas Comunes a Evitar
- No asumir que todos los fármacos metabolizados hepáticamente requieren el mismo ajuste de dosis: la flunarizina, metabolizada principalmente por CYP2D6, puede comportarse diferente a fármacos metabolizados por CYP2C19 3
- No ignorar la derivación porto-sistémica: esto puede aumentar dramáticamente la biodisponibilidad oral incluso con función enzimática hepática relativamente preservada 4
- No olvidar que la enfermedad hepática afecta tanto el metabolismo de fase I como la producción de proteínas de unión, lo que puede alterar tanto el clearance como la distribución 4