What is the differential diagnosis of Cushing syndrome?

Diagnóstico Diferencial del Síndrome de Cushing

Clasificación Etiológica Principal

El síndrome de Cushing se clasifica primero según la dependencia de ACTH, determinada por la medición de ACTH plasmática matutina (08:00-09:00h), que diferencia entre causas ACTH-dependientes (80-85%) y ACTH-independientes (15-20%). 1, 2

Causas ACTH-Dependientes (ACTH >5 ng/L)

• Enfermedad de Cushing (adenoma hipofisario): Representa el 75-80% de los casos de síndrome de Cushing endógeno, siendo la causa más común en niños/adolescentes y 49-71% en adultos 1, 3

  • Los microadenomas (≤2 mm) son responsables del 98% de los casos pediátricos y frecuentemente no son detectables en resonancia magnética 1, 3
  • Un nivel de ACTH matutino >29 ng/L tiene 70% de sensibilidad y 100% de especificidad para enfermedad de Cushing 3, 4

• Síndrome de ACTH ectópico: Representa aproximadamente el 5-10% de los casos ACTH-dependientes 1, 5

  • Tumores carcinoides, carcinoma pulmonar de células pequeñas, tumores neuroendocrinos
  • Típicamente presentan hipopotasemia profunda y niveles muy elevados de cortisol urinario libre 3
  • Respuesta menos robusta a la estimulación con CRH comparado con adenomas hipofisarios 3

• Tumores secretores de CRH: Extremadamente raros 5

Causas ACTH-Independientes (ACTH <5 ng/L o indetectable)

• Adenoma adrenal benigno: Representa aproximadamente el 90% de las causas ACTH-independientes 5

  • Requiere tomografía computarizada o resonancia magnética adrenal para identificación 3, 4
  • Tratamiento: adrenalectomía laparoscópica 3

• Carcinoma adrenocortical: Aproximadamente 10% de tumores adrenales secretores de cortisol 5

  • Requiere adrenalectomía abierta con posible terapia adyuvante 3

• Hiperplasia adrenal micronodular: Causa rara, puede ser bilateral 5

  • Asociada con síndromes genéticos (PRKAR1A, MEN1, DICER1) 1

Causas Exógenas (Más Común)

• Síndrome de Cushing iatrogénico/exógeno: La causa más frecuente de síndrome de Cushing en la práctica clínica 6, 4
  • Glucocorticoides orales, inyecciones, inhaladores, tópicos 1, 6
  • Debe excluirse SIEMPRE antes de iniciar evaluación para causas endógenas 6, 4

Estados Pseudo-Cushing (Hipercortisolismo No Neoplásico)

Condiciones que pueden causar resultados falsos positivos en las pruebas de detección y deben diferenciarse del síndrome de Cushing verdadero: 1, 7, 2

• Obesidad severa: Puede elevar cortisol urinario libre y alterar la prueba de supresión con dexametasona 1, 6
• Diabetes mellitus no controlada: Causa falsos positivos en pruebas de detección 6, 4
• Depresión mayor: Puede producir hipercortisolismo funcional 1, 7
• Alcoholismo: Causa elevaciones transitorias de cortisol 1, 7
• Embarazo (tercer trimestre): Aumenta la globulina transportadora de corticosteroides 1, 3
• Síndrome de ovario poliquístico (SOP): Puede presentar características clínicas superpuestas 3

Algoritmo Diagnóstico para Diferenciación

Paso 1: Confirmar Hipercortisolismo

• Realizar 2-3 pruebas de primera línea: cortisol salival nocturno (22:00-23:00h), cortisol libre urinario de 24 horas, prueba de supresión con dexametasona 1 mg nocturna 1, 6, 4
• Si las pruebas son anormales, repetir 1-2 pruebas para confirmar 1, 6

Paso 2: Medir ACTH Plasmática Matutina

• ACTH >5 ng/L: Indica síndrome de Cushing ACTH-dependiente → proceder al Paso 3 3, 4
• ACTH <5 ng/L o indetectable: Indica síndrome de Cushing ACTH-independiente → realizar TC o RM adrenal 3, 4

Paso 3: Localizar la Fuente de ACTH (Solo para ACTH-Dependiente)

• Resonancia magnética hipofisaria con gadolinio: Sensibilidad 63%, especificidad 92% 6, 4

  • Adenoma ≥10 mm: Presume enfermedad de Cushing, proceder a cirugía 1, 6
  • Adenoma 6-9 mm: Considerar prueba de estimulación con CRH o muestreo de senos petrosos 1, 3
  • Sin adenoma o lesión <6 mm: Realizar muestreo bilateral de senos petrosos inferiores (BIPSS) 1, 6, 4

• BIPSS (estándar de oro): Sensibilidad 96-100%, especificidad cercana al 100% 1, 3, 4

  • Criterios diagnósticos: Relación ACTH central/periférica ≥2:1 basal o ≥3:1 post-estimulación con CRH/desmopresina 1, 6, 4
  • Debe realizarse solo en centros especializados con radiólogos intervencionistas experimentados 1, 3
  • Confirmar hipercortisolismo activo el mismo día del procedimiento (especialmente en Cushing cíclico) 3
  • Suspender inhibidores de esteroidogénesis antes del procedimiento 3

Paso 4: Si se Sospecha ACTH Ectópico

• TC de cuello a pelvis con cortes finos para localizar tumor neuroendocrino 3
• PET con 68Ga-DOTATATE para tumores no visibles en imágenes convencionales 3

Consideraciones Especiales en Niños

• Presentación característica: Falta de ganancia de talla con aumento de peso concomitante 1, 6
• La enfermedad de Cushing es la causa más común en niños >6 años; causas adrenales predominan en niños más pequeños 1
• Evaluación para deficiencia de hormona de crecimiento a los 3-6 meses postoperatorios 1
• Referir a centros multidisciplinarios de excelencia con endocrinólogos pediátricos especializados 1, 6

Trampas Diagnósticas Comunes

• No medir niveles de dexametasona: Puede causar falsos positivos por malabsorción o metabolismo rápido 6, 3
• Realizar BIPSS sin confirmar hipercortisolismo activo: Especialmente problemático en Cushing cíclico 3
• Confiar únicamente en RM hipofisaria: Pierde aproximadamente un tercio de los microadenomas 3
• No considerar medicamentos que inducen CYP3A4: Pueden alterar el metabolismo de dexametasona (fenitoína, rifampicina) 3
• Ignorar síndromes genéticos familiares: MEN1, FIPA, DICER1, SDHx requieren asesoramiento genético 1, 3

Causas Raras que Considerar

• Resistencia generalizada a glucocorticoides 7
• Anorexia nerviosa 7
• Hiperplasia adrenal micronodular pigmentada primaria (asociada con complejo de Carney) 1
• Mutaciones en USP8 (36-60% de adenomas corticotróficos) pueden predecir recurrencia post-cirugía 1

1, 6, 3, 4, 7, 8, 5, 2, 9