Esclerosis Tuberosa: Guía Clínica Completa
Definición
La esclerosis tuberosa (ET) es un trastorno autosómico dominante caracterizado por lesiones proliferativas hamartomatosas en múltiples sistemas orgánicos, con efectos neurológicos y del desarrollo en la mayoría de los pacientes, y desarrollo de tumores en cerebro, riñones, corazón, piel y pulmones. 1
- Es causada por mutaciones inactivantes en los genes supresores de tumores TSC1 (cromosoma 9q34) o TSC2 (cromosoma 16p13), que pierden su función supresora tumoral y promueven el crecimiento celular hamartomatoso 1, 2, 3
- Las proteínas codificadas (hamartina y tuberina) forman un heterodímero que normalmente suprime mTOR, un regulador crítico del crecimiento y proliferación celular 2, 3
Epidemiología
- La incidencia al nacimiento es aproximadamente 1 en 5,800, resultando en más de un millón de pacientes afectados mundialmente 1
- Dos tercios a tres cuartos de los individuos tienen mutaciones de novo 1
- La mayoría de los pacientes son diagnosticados durante los primeros 15 meses de vida 4
- Es el segundo síndrome neurocutáneo más común después de la neurofibromatosis tipo 1 5
Factores de Riesgo
- Historia familiar de ET (herencia autosómica dominante con penetrancia completa) 1, 4
- Los padres de un niño con ET aparentemente esporádica tienen un riesgo del 1-2% de tener otro hijo afectado debido a posible mosaicismo germinal 1
- Las mutaciones TSC2 generalmente causan enfermedad más severa que las mutaciones TSC1, particularmente en manifestaciones neurológicas y compromiso renal 1, 6
Fisiopatología
Las mutaciones en TSC1/TSC2 deterioran la función inhibitoria del complejo hamartina/tuberina, llevando a hiperactivación de la vía mTOR y fosforilación de sus efectores downstream (S6K, proteína ribosomal S6, 4E-BP1), resultando en crecimiento celular descontrolado y tumorigénesis. 2
- La vía PI3K/mTOR normalmente regulada por TSC1/2 controla el crecimiento y metabolismo celular 2, 7
- La hiperactivación de mTOR lleva a proliferación tisular anormal y desarrollo de tumores sólidos 7
- La deleción combinada de TSC2 y PKD1 resulta en un fenotipo acelerado de enfermedad renal quística 1
Manifestaciones Clínicas por Sistema
Manifestaciones Neurológicas
- Las lesiones cerebrales incluyen nódulos subependimarios, hamartomas corticales (túberes), áreas de hipoplasia cortical focal y materia gris heterotópica 1, 3
- La epilepsia es una causa principal de mortalidad en pacientes con ET 1
- Menos del 40% tienen la tríada clásica de angiofibromas faciales, retraso del desarrollo y epilepsia intratable 1
- Los astrocitomas subependimarios de células gigantes (SEGA) pueden desarrollarse a partir de nódulos subependimarios 3
- Manifestaciones adicionales incluyen autismo y discapacidad cognitiva 7
Manifestaciones Renales
- La enfermedad renal es la causa más común de muerte en adultos con ET 1, 6
- Tres fenotipos renales principales:
- Aproximadamente 40% de adultos tienen tasa de filtración glomerular (TFG) baja 1, 6
- Las edades medianas de detección son 3 años para quistes y 8-13 años para angiomiolipomas, aunque ambos pueden desarrollarse en los primeros meses de vida 1
Manifestaciones Cardíacas
- Aproximadamente dos tercios de recién nacidos tienen uno o más rabdomiomas cardíacos 1
- Los rabdomiomas son más grandes durante el período neonatal y típicamente regresan con el tiempo 1
Manifestaciones Cutáneas
- Las lesiones cutáneas ocurren en casi 100% de individuos, aunque ninguna es patognomónica 1
- Los angiofibromas faciales son una manifestación común, distinguidos del acné por:
- Distribución característica (región centrofacial, no periférica)
- Textura papular firme
- Color rojo-rosado
- Inicio típico entre 3-10 años (no adolescencia) 8
Manifestaciones Oculares
- Las lesiones retinianas están presentes en 87% de individuos 1
- Pueden ser difíciles de detectar sin dilatación pupilar y oftalmoscopía indirecta 1
Manifestaciones Pulmonares
Diagnóstico
Criterios Genéticos
- Se recomienda pruebas genéticas para todos los pacientes con ET definitiva o sospechada, salvo limitaciones financieras o de accesibilidad 1
- Las variantes de significado incierto (VUS) no deben usarse para toma de decisiones clínicas 1
- Se recomienda análisis genético de alta sensibilidad si las pruebas estándar son negativas, ya que el mosaicismo es común, detectable en frecuencias alélicas tan bajas como 1-2% 1
- 10-15% de pacientes que cumplen criterios clínicos no tienen mutación identificable en TSC1 o TSC2, frecuentemente debido a mosaicismo 1
Criterios Clínicos Mayores
- Displasias corticales (líneas de migración radial y/o múltiples túberes corticales) 1
- Nódulos subependimarios 1
- Astrocitomas subependimarios de células gigantes 1
- Angiofibromas faciales 1
- Rabdomiomas cardíacos 1
- Angiomiolipomas renales 1
- Linfangioleiomiomatosis 1
Criterios Clínicos Menores
Algoritmo Diagnóstico Inicial
- Realizar RM cerebral sin contraste al diagnóstico para evaluar túberes corticales, nódulos subependimarios y SEGA 1
- Ecocardiograma al diagnóstico, especialmente en niños <3 años 1
- RM renal basal al diagnóstico 1
- Examen fundoscópico dilatado anual para detectar hamartomas retinianos 1
- Pruebas genéticas para confirmar diagnóstico y planificación familiar 1
Consideraciones Diagnósticas Importantes
- La ET frecuentemente no es reconocida por clínicos sin conocimiento especializado 1, 6
- La imagen renal normal y TFG normal en niños pequeños no excluyen desarrollo futuro de lesiones renales 1, 6
- En pacientes con baja masa muscular por complicaciones neurológicas severas, las ecuaciones estándar basadas en creatinina pueden sobreestimar la TFG 1
- Se recomienda fuertemente asesoramiento genético para todos los pacientes con ET que consideren tener hijos 1
Tratamiento
Enfoque Multidisciplinario
Es esencial un enfoque multidisciplinario coordinado que involucre especialistas en neurología, nefrología, neumología, dermatología y otras disciplinas 1, 6
- La referencia a un centro especializado en ET es esencial para manejo multidisciplinario coordinado 1
- Todos los pacientes con lesiones renales asociadas a ET deben ser seguidos por un nefrólogo al menos anualmente 6
Inhibidores de mTOR: Avance Terapéutico Principal
Los inhibidores de mTOR (everolimus y sirolimus) han demostrado eficacia en reducir el tamaño de hamartomas y mejorar resultados, representando un avance terapéutico mayor más allá del manejo quirúrgico 6, 3
- La terapia oral con rapamicina puede inducir regresión de astrocitomas asociados a ET 3
- Los inhibidores de mTOR han emergido como la opción terapéutica primaria para manifestaciones renales 7
- Las intervenciones quirúrgicas como nefrectomía y embolización se reservan principalmente para complicaciones que no responden al tratamiento clínico, como hemorragia renal severa 7
Manejo por Sistema
Neurológico:
- Monitoreo neurológico regular para convulsiones y problemas del desarrollo 1
- Manejo sintomático de epilepsia y complicaciones neurológicas 4
Renal:
- Evitar pérdida de nefronas durante procedimientos intervencionistas 1
- Tratamiento con inhibidores de mTOR como primera línea 7
Dermatológico:
- Para angiofibromas confirmados, usar inhibidores de mTOR tópicos o sistémicos 8
Cardíaco:
- Ecocardiogramas de seguimiento cada 1-3 años hasta regresión de rabdomiomas 1
Vigilancia y Seguimiento
Protocolo de Vigilancia de por Vida
Los adultos con ET requieren cuidado multidisciplinario coordinado de por vida con seguimiento nefrológico anual e imágenes de vigilancia apropiadas para la edad 6
Vigilancia Renal:
- Monitoreo renal regular desde el punto de diagnóstico, incluso en niños pequeños 1
- Ultrasonido abdominal cada 1-3 años hasta los 12 años, luego transición a RM cada 1-3 años 1
- Evaluación anual de función renal y proteinuria en adultos y niños con compromiso renal 1, 6
Vigilancia Neurológica:
Vigilancia Pulmonar:
- TC de tórax a los 18 años para mujeres y hombres sintomáticos para detección de linfangioleiomiomatosis 1
Vigilancia Cardiovascular:
- Mediciones estandarizadas anuales de presión arterial en consultorio para todos los pacientes 1
Vigilancia Oftalmológica:
- Examen fundoscópico dilatado anual 1
Complicaciones
Complicaciones que Amenazan la Vida
- Enfermedad renal es la causa más común de muerte en adultos, afectando aproximadamente 40% de pacientes adultos con TFG baja 1, 6
- Complicaciones de epilepsia, como estado epiléptico y muerte súbita inesperada en epilepsia (SUDEP), son riesgos significativos 6
- Hemorragia por angiomiolipomas renales, especialmente entre 15-50 años 6
- Insuficiencia renal progresiva 7
Complicaciones Neurológicas
- Epilepsia intratable 1
- Retraso del desarrollo y discapacidad cognitiva 1, 7
- Crecimiento de SEGA con efecto de masa 3
- Autismo 7
Complicaciones Renales
- Pérdida de función renal 7
- Dolor y sangrado por angiomiolipomas 7
- Carcinoma de células renales (3-5% de pacientes) 1
Otras Complicaciones
- Arritmias cardíacas por rabdomiomas (principalmente en período neonatal) 1
- Compromiso pulmonar progresivo por LAM 7
- Pérdida visual por hamartomas retinianos 1
Factores que Reducen la Esperanza de Vida
- Diagnóstico tardío y manejo retrasado de complicaciones potencialmente mortales 6
- Asumir que imagen renal normal en adultos jóvenes significa ausencia de riesgo futuro 6
- Falta de seguimiento nefrológico anual 6
- Mutaciones TSC2 (enfermedad más severa que TSC1) 6
Trampas Comunes a Evitar
- No reconocer que las lesiones renales pueden desarrollarse a lo largo de toda la vida, incluso con imágenes normales en la infancia 1, 6
- Sobreestimar la TFG en pacientes con baja masa muscular usando ecuaciones estándar basadas en creatinina 1
- No realizar vigilancia de por vida, asumiendo que la ausencia de manifestaciones en la juventud significa ausencia de riesgo futuro 6