Alfa-talassemia ereditaria: Ultimi progressi nella diagnostica e gestione
Diagnostica molecolare avanzata
I metodi diagnostici più recenti per l'alfa-talassemia si basano su tecniche PCR multiplex combinate con analisi della curva di dissociazione e MLPA (Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification), che permettono l'identificazione rapida e completa delle delezioni comuni e delle duplicazioni del cluster genico dell'alfa-globina. 1, 2, 3
Tecniche diagnostiche molecolari di nuova generazione
Gap-PCR con elettroforesi capillare rappresenta il metodo più efficiente per rilevare le sette delezioni più comuni (-α3.7, -α4.2, -(α)20.5, --SEA, --MED, --FIL, --THAI) con accuratezza del 100% e flusso di lavoro ad alta produttività adatto ai laboratori diagnostici che servono popolazioni multietniche 4
PCR multiplex con analisi della curva di dissociazione permette la diagnosi completa di 10 genotipi di delezioni dell'alfa-talassemia in un singolo tubo, risultando semplice, rapida, automatica e costo-efficace per le popolazioni del sud della Cina e del sud-est asiatico 2
MLPA con rilevazione basata su Luminex utilizza 20 sonde (15 specifiche per il cluster dell'alfa-globina e 5 di controllo) e ha dimostrato concordanza del 99% con il Southern blot in 687 campioni, identificando anche delezioni nella regione regolatoria MCS-R2 3
ARMS multiplex in singolo tubo rileva rapidamente sei delle mutazioni non-delezionali più comuni e gravi dell'alfa-talassemia, prevalenti nelle popolazioni del sud-est asiatico e associate alle forme più severe di malattia da HbH o idrope fetale da Hb Bart's 5
Screening e diagnosi prenatale
Screening materno iniziale
Tutte le donne in gravidanza devono essere sottoposte a screening con emocromo completo prestando particolare attenzione all'MCV, poiché i portatori di talassemia hanno tipicamente valori di MCV inferiori a 80 fL. 6, 7
Il conteggio dei globuli rossi è tipicamente normale o elevato nella talassemia trait, distinguendola dall'anemia da carenza di ferro dove il conteggio RBC è solitamente basso 6, 7
RDW ≤14.0% suggerisce talassemia trait, mentre RDW >14.0% suggerisce anemia da carenza di ferro 6, 7
Misurare la ferritina sierica per escludere carenza di ferro concomitante, poiché la carenza di ferro può mascherare le caratteristiche della talassemia trait e abbassare falsamente i livelli di HbA2 6, 7
Insidia critica da evitare
Se è presente carenza di ferro (ferritina sotto il range di riferimento), fornire terapia sostitutiva con ferro prima di eseguire l'analisi dell'emoglobina, poiché la carenza di ferro può abbassare falsamente i livelli di HbA2 e mascherare la diagnosi di beta-talassemia trait. 6
Screening del partner
Quando la donna in gravidanza è identificata come portatrice di talassemia, lo screening del partner è obbligatorio per determinare se la coppia è a rischio di avere un figlio affetto, con rischio del 25% ad ogni gravidanza se entrambi i partner sono portatori 6, 7
Lo screening del partner deve includere emocromo con misurazione dell'MCV, e se MCV <80 fL, procedere con analisi dell'emoglobina e test del DNA 6, 8
Diagnosi prenatale per coppie a rischio
Il prelievo dei villi coriali (CVS) a 10-13 settimane di gestazione può essere utilizzato per test basati sul DNA per rilevare delezioni comuni o mutazioni puntiformi 6, 7
L'amniocentesi a 15-20 settimane di gestazione può essere utilizzata come alternativa al CVS per l'analisi del DNA 9, 6, 7
Il campionamento del sangue fetale (cordocentesi) può valutare l'emoglobina di Bart's anomala nell'alfa-talassemia, sebbene questo sia meno comunemente utilizzato rispetto ai metodi basati sul DNA 9
Gestione clinica della malattia da HbH in gravidanza
Monitoraggio ematologico durante la gravidanza
Le donne in gravidanza con malattia da HbH richiedono monitoraggio ravvicinato con emocromo ogni 3-6 mesi per valutare il peggioramento dell'anemia emolitica e determinare le necessità trasfusionali, con particolare attenzione al mantenimento di livelli adeguati di emoglobina per una crescita fetale ottimale. 8, 7
- Misurare la ferritina sierica per escludere carenza di ferro concomitante prima di iniziare la supplementazione di ferro, poiché la supplementazione inappropriata di ferro nella malattia da HbH può peggiorare l'emosiderosi 8, 7
Sorveglianza fetale
La sorveglianza ecografica nel secondo e terzo trimestre tardivo è critica per rilevare l'idrope fetale se il feto ha ereditato alfa-talassemia grave 8
Il Doppler dell'arteria cerebrale media deve essere utilizzato per valutare l'anemia fetale nei casi di sospetta idrope fetale 8
Sono raccomandati scansioni mensili di monitoraggio della crescita fetale dalla viabilità per garantire uno sviluppo fetale adeguato 8
Complicanze ostetriche da monitorare
Deve essere anticipato un rischio aumentato di diabete gestazionale, preeclampsia e ipertensione, simile ad altre sindromi talassemiche 8
L'aborto spontaneo e la perdita fetale si verificano nel 9-33.3% delle gravidanze in donne con talassemia 8
I parti pretermine si verificano a tassi aumentati a causa di complicanze materne o ostetriche sottostanti 8
Profilassi tromboembolica
La profilassi con eparina o eparina a basso peso molecolare è indicata, particolarmente se la paziente è stata sottoposta a splenectomia, poiché questo aumenta significativamente il rischio trombotico. 8
Considerazioni specifiche per l'alfa-talassemia
L'alfa-talassemia è la causa più comune di idrope fetale non immune, particolarmente nelle popolazioni del sud-est asiatico dove rappresenta il 28-55% dei casi 6
Il test del DNA per l'alfa-talassemia deve essere eseguito quando l'MCV parentale è <80 fL nella valutazione dell'idrope fetale non immune 6
La sorveglianza ecografica nel secondo e terzo trimestre tardivo può rilevare l'idrope fetale nell'alfa-talassemia grave (sindrome da idrope di Bart's) 6
Insidia critica da evitare nella gestione della gravidanza
Il mancato screening del partner per lo stato di portatore di talassemia può risultare in diagnosi mancate di gravidanze a rischio per idrope fetale da emoglobina di Bart's. 8
Counseling genetico
Fornire counseling chiaro e non direttivo che copra: il nome e le caratteristiche dello stato di portatore, la malattia per cui il bambino potrebbe essere a rischio, le caratteristiche della malattia, i rischi per il bambino e le opzioni inclusa nessuna ulteriore azione o diagnosi prenatale. 6, 7
Enfatizzare che se il partner è negativo, la coppia sarà rassicurata, mentre se entrambi sono portatori, affrontano un rischio del 25% ad ogni gravidanza di avere un figlio affetto 6, 7
Spiegare che i risultati della diagnosi prenatale informeranno la decisione della coppia di continuare o interrompere la gravidanza, ma la decisione è interamente loro 6, 7