What is mild iatrogenic vitamin B12 deficiency due to metformin in adults with type 2 diabetes?

Milde Hypovitaminose B12 Iatrogeen op Metformine

Milde vitamine B12-deficiëntie veroorzaakt door metformine is een veelvoorkomende, dosisafhankelijke complicatie die optreedt bij 5,8-22,2% van de metformine-gebruikers, waarbij de serumspiegels met 19-29% dalen vergeleken met controles. 1, 2

Mechanisme en Prevalentie

Metformine verstoort de absorptie van vitamine B12 uit het B12-intrinsieke factor complex in de darm, wat leidt tot biochemische deficiëntie die al binnen 4-6 maanden meetbaar is. 2, 3

• De prevalentie van manifeste B12-deficiëntie (<300 pg/mL) varieert van 9,5% tot 22,2% bij metformine-gebruikers versus slechts 2,4% bij niet-gebruikers (aangepaste OR: 2,92; 95% BI: 1,26-6,78). 2
• Meta-analyses tonen een dosisafhankelijke reductie van ongeveer -53,93 pmol/L vergeleken met controles. 1

Risicofactoren voor Ernstigere Deficiëntie

Hogere metforminedosis is de belangrijkste risicofactor:

• Doses ≥1500 mg/dag verhogen het risico significant, met aangepaste odds ratio's van 3,34 voor 1500-2000 mg/dag en 8,67 voor ≥2000 mg/dag vergeleken met <1000 mg/dag. 4
• Elke verhoging van 1 mg in de dagelijkse dosis is geassocieerd met een daling van 0,142 pg/mL in vitamine B12. 4

Behandelingsduur speelt ook een rol:

• Klinisch significante deficiëntie wordt meestal zichtbaar na 4-5 jaar metforminegebruik. 2
• Na ≥10 jaar therapie stijgt de aangepaste odds ratio voor B12-deficiëntie tot 9,21 (95% BI: 3,38-25,11) ten opzichte van <4 jaar gebruik. 2

Hoogrisicopatiënten die extra aandacht vereisen:

• Ouderen (≥65 jaar) vanwege verhoogd risico op lever-, nier- of hartfunctiestoornissen. 1, 2
• Vegetariërs/veganisten met beperkte inname van dierlijke voedingsmiddelen. 1, 2
• Patiënten met voorgeschiedenis van maag- of dunne darmchirurgie. 1, 2
• Patiënten met anemie of perifere neuropathie. 5, 1

Klinische Gevolgen

Perifere neuropathie is de belangrijkste klinische manifestatie:

• Perifere neuropathie komt vaker voor en is ernstiger bij metformine-gebruikers met lage B12-spiegels. 1, 2
• Onbehandelde deficiëntie kan leiden tot irreversibele neuropathische schade. 2

Verhoogde homocysteïne en methylmalonzuur (MMA) wijzen op functionele B12-deficiëntie op weefselniveau:

• Deze biomarkers zijn verhoogd zelfs wanneer serum B12 borderline lijkt. 1, 2
• Homocysteïne toont significante negatieve correlatie met vitamine B12-spiegels. 4

Screening en Monitoring Aanbevelingen

De American Diabetes Association beveelt aan:

• Periodieke meting van vitamine B12-spiegels bij alle metformine-behandelde patiënten, vooral bij patiënten met anemie of perifere neuropathie. 5
• Onmiddellijke B12-meting bij elke metformine-gebruiker die zich presenteert met anemie of perifere neuropathie, ongeacht de behandelingsduur. 1

De American College of Clinical Endocrinologists beveelt aan:

• Jaarlijkse monitoring voor patiënten op metformine >4 jaar of met hoog risico. 1

De FDA-bijsluiter adviseert:

• Meet hematologische parameters jaarlijks en vitamine B12 met intervallen van 2-3 jaar bij patiënten op metformine. 3

Diagnostische Aanpak

Meet bij voorkeur meerdere biomarkers, niet alleen serum B12:

• Serum vitamine B12 <150 pmol/L (of ≤203-300 pg/mL) definieert deficiëntie. 2
• Verhoogd methylmalonzuur (MMA) wijst op functionele B12-deficiëntie op weefselniveau. 1, 2
• Verhoogd homocysteïne reflecteert functionele deficiëntie en is geassocieerd met verhoogd cardiovasculair risico. 1, 2

Behandeling en Preventie

Metformine moet worden voortgezet tijdens B12-suppletie:

• Metformine mag niet worden gestopt uitsluitend vanwege B12-deficiëntie, omdat de cardiovasculaire en metabole voordelen opwegen tegen het risico van B12-deficiëntie. 1, 6
• De deficiëntie is snel reversibel met staken van metformine of B12-suppletie. 1, 3

Suppletiestrategieën:

• Intramusculaire of orale vitamine B12-therapie kan de voorraden effectief aanvullen. 1
• Bij ernstig lage B12-spiegels en klinische manifestaties kan intramusculaire therapie initieel worden overwogen. 6

Preventieve maatregelen:

• Multivitaminesuppletie kan beschermen tegen deficiëntie (OR 0,23; p<0,001). 1, 4

Belangrijke Valkuilen

• Vertrouw niet uitsluitend op serum B12-spiegels; meet ook MMA en homocysteïne wanneer mogelijk voor een completer beeld van functionele deficiëntie. 1, 2
• Wacht niet tot na 4-5 jaar om te screenen bij hoogrisicopatiënten (ouderen, vegetariërs, hoge doses ≥1500 mg/dag). 1, 2
• Staak metformine niet zonder B12-suppletie te proberen, gezien de uitstekende cardiovasculaire en metabole voordelen van metformine. 5, 6