Cariprazine et lithium pour le trouble bipolaire de type I ou II
Recommandation principale pour la sélection du traitement
Pour le trouble bipolaire de type I, la cariprazine (Vraylar) est approuvée pour le traitement de la manie aiguë et des épisodes mixtes, tandis que le lithium demeure le traitement de première ligne pour la manie aiguë, la thérapie d'entretien et possède des effets anti-suicidaires uniques. 1 Pour le trouble bipolaire de type II, ni la cariprazine ni le lithium ne sont spécifiquement approuvés, mais le lithium reste l'option privilégiée basée sur son efficacité démontrée à long terme. 1
Posologie et initiation de la cariprazine
Dosage pour la manie aiguë (trouble bipolaire I)
- La dose initiale recommandée de cariprazine est de 1,5 mg une fois par jour, cette dose étant potentiellement thérapeutique dès le départ. 2
- La plage posologique recommandée pour le traitement de la manie aiguë est de 3 à 12 mg/jour, avec une dose moyenne de 8 mg/jour dans les études cliniques. 3
- Les doses modales efficaces se situent entre 3-6 mg/jour ou 9-12 mg/jour selon la sévérité des symptômes. 4
- L'augmentation posologique doit être progressive, en fonction de la réponse clinique et de la tolérance. 2
Considérations pharmacocinétiques importantes
- La cariprazine est métabolisée principalement par le CYP3A4 et, dans une moindre mesure, par le CYP2D6. 2
- Le métabolite actif principal, le didésméthyl-cariprazine (DDCAR), possède une demi-vie de 1 à 3 semaines et devient la molécule circulante prédominante à l'état d'équilibre. 2, 5
- Cette longue demi-vie signifie que les effets thérapeutiques et les effets indésirables peuvent persister plusieurs semaines après l'arrêt du traitement. 2
Posologie et surveillance du lithium
Initiation et dosage thérapeutique
- Pour le traitement aigu de la manie, la cible thérapeutique du lithium est de 0,8 à 1,2 mEq/L. 1
- Pour la thérapie d'entretien, la cible est de 0,6 à 1,0 mEq/L, bien que certains patients répondent à des concentrations plus faibles. 1
- Chez les adolescents (≥12 ans), la dose initiale recommandée est de 300 mg trois fois par jour (900 mg/jour) pour les patients pesant ≥30 kg, ou 300 mg deux fois par jour (600 mg/jour) pour ceux <30 kg. 1
- Les augmentations hebdomadaires de 300 mg sont effectuées jusqu'à l'atteinte des niveaux thérapeutiques ou des critères de réponse. 1
Évaluations de laboratoire de base pour le lithium
- Avant l'initiation : numération formule sanguine complète, tests de fonction thyroïdienne (TSH et T4 libre), analyse d'urine, urée sanguine et créatinine, calcium sérique, et test de grossesse chez les femmes en âge de procréer. 1
- Ces tests établissent des valeurs de référence essentielles pour la surveillance future. 1
Surveillance continue du lithium
- Tous les 3 à 6 mois : niveaux de lithium sérique, fonction rénale (urée et créatinine), fonction thyroïdienne (TSH), et analyse d'urine. 1
- Pendant la phase aiguë, les concentrations sériques de lithium doivent être déterminées deux fois par semaine jusqu'à ce que les niveaux et l'état clinique se stabilisent. 1
- Après 5 jours de dosage à l'état d'équilibre, vérifier le niveau de lithium pour ajuster la dose. 1
Efficacité comparative
Cariprazine pour la manie aiguë
- Dans les essais contrôlés par placebo, les taux de réponse (réduction ≥50% du score YMRS) étaient de 48% pour la cariprazine versus 25% pour le placebo (NNT = 10). 3
- Les taux de rémission (score YMRS ≤12) étaient de 42% pour la cariprazine versus 23% pour le placebo (NNT = 11). 3
- La cariprazine a démontré une réduction significative des scores YMRS par rapport au placebo, avec une différence moyenne des moindres carrés de -6,1 points (p < 0,001) à la semaine 3. 3
Lithium pour la manie aiguë et l'entretien
- Les taux de réponse du lithium pour la manie aiguë se situent entre 38 et 62%. 1
- Le lithium démontre une efficacité supérieure pour la prévention des épisodes maniaques et dépressifs dans les essais non enrichis. 1
- Le lithium réduit les tentatives de suicide de 8,6 fois et les suicides complétés de 9 fois, un effet indépendant de ses propriétés stabilisatrices de l'humeur. 1
Profil de tolérance et effets indésirables
Cariprazine
Effets indésirables les plus fréquents (≥5% et au moins deux fois l'incidence du placebo) :
- Akathisie (NNH = 12 pour 4,5-6 mg/jour versus placebo ; NNH = 20 pour 1,5-3 mg/jour) 4, 2
- Symptômes extrapyramidaux (NNH = 10 pour 4,5-6 mg/jour ; NNH = 15 pour 1,5-3 mg/jour) 4, 2
- Agitation 4
- Vomissements 4
- Nausées 5
Paramètres métaboliques :
- Les changements des paramètres métaboliques sont généralement petits et similaires entre la cariprazine et le placebo. 4
- Augmentation moyenne de la glycémie à jeun : 6 mg/dL (3-6 mg/jour) et 7,2 mg/dL (9-12 mg/jour) versus 1,7 mg/dL pour le placebo. 4
- Changement de poids moyen : 0,54 kg pour la cariprazine versus 0,17 kg pour le placebo. 4
- Gain de poids ≥7% : <3% dans tous les groupes de traitement, ce qui est remarquablement faible comparé aux autres antipsychotiques atypiques. 4
Taux d'arrêt :
- Les arrêts dus aux effets indésirables étaient de 6,7% pour la cariprazine (toutes doses confondues) versus 4,8% pour le placebo (NNH = 51, non significatif). 5
- Dans les études de phase ouverte et en double aveugle, 7,5% et 1,6% des patients ont respectivement présenté un effet indésirable menant à l'arrêt. 6
Lithium
Effets indésirables courants :
- Tremblements fins, nausées, diarrhée (signes précoces de toxicité) 1
- Gain de poids (mais PAS de sédation significative, contrairement au valproate) 1
- Dysfonction thyroïdienne (nécessite une surveillance régulière) 1
- Effets rénaux potentiels à long terme 1
Risques de toxicité :
- Le lithium présente un risque significatif de surdosage et peut être létal en cas d'intoxication. 1
- Les signes de toxicité grave incluent : tremblements grossiers, confusion, ataxie (nécessitent une attention médicale immédiate). 1
- Une supervision par un tiers pour la distribution du lithium est recommandée chez les patients ayant des antécédents suicidaires. 1
Thérapie combinée : cariprazine + lithium
Indications pour la combinaison
- La thérapie combinée avec un stabilisateur de l'humeur (lithium ou valproate) plus un antipsychotique atypique est recommandée pour les présentations sévères et les cas résistants au traitement. 1
- Cette combinaison est supérieure à la monothérapie pour le contrôle aigu des symptômes et la prévention des rechutes. 1
Algorithme de décision pour la thérapie combinée
- Essai de monothérapie adéquat : Vérifier qu'un essai systématique de 6 à 8 semaines à doses thérapeutiques a été complété avant de conclure à un échec de la monothérapie. 1
- Ajouter le deuxième agent : Si la réponse est inadéquate après un essai approprié de lithium seul, ajouter la cariprazine pour la manie sévère. 1
- Surveillance renforcée : Évaluer la réponse hebdomadairement en utilisant des mesures standardisées (échelle YMRS si disponible). 1
Surveillance de la thérapie combinée
- Évaluation métabolique de base : IMC, tour de taille, pression artérielle, HbA1c, glycémie à jeun, bilan lipidique à jeun. 1
- Surveillance de suivi : IMC, tour de taille et pression artérielle hebdomadaires pendant les 6 premières semaines, glycémie à jeun répétée à la semaine 4, et toutes les mesures de base répétées au mois 3 puis annuellement. 1
Thérapie d'entretien
Durée du traitement
- La thérapie d'entretien doit se poursuivre pendant au moins 12 à 24 mois après la stabilisation de l'humeur. 1
- Certains patients nécessiteront un traitement à vie, particulièrement ceux ayant des épisodes multiples sévères ou un cycle rapide. 1
- Le retrait de la thérapie d'entretien au lithium augmente considérablement le risque de rechute, surtout dans les 6 mois suivant l'arrêt. 1
- Plus de 90% des adolescents non-observants de leur traitement au lithium ont rechuté, comparé à 37,5% de ceux qui étaient observants. 1
Cariprazine en entretien
- Une étude de phase 3b n'a pas démontré de supériorité de la cariprazine (1,5 ou 3,0 mg/jour) par rapport au placebo pour la prévention des rechutes d'épisodes thymiques. 6
- Les taux de rechute étaient inhabituellement bas dans le groupe placebo (19,7%), ce qui peut expliquer l'absence de différence significative. 6
- Par conséquent, le lithium demeure le traitement d'entretien de première ligne basé sur son efficacité supérieure démontrée pour la prévention à long terme. 1
Pièges courants à éviter
- Ne jamais utiliser la cariprazine en monothérapie pour le trouble bipolaire II : Elle n'est pas approuvée pour cette indication et le lithium reste le choix privilégié. 1
- Ne pas arrêter le lithium brusquement : Réduire progressivement sur 2 à 4 semaines minimum pour minimiser le risque de manie rebond. 1
- Ne pas sous-doser la cariprazine : Commencer à 1,5 mg/jour mais titrer jusqu'à 3-12 mg/jour selon la réponse clinique. 2, 3
- Ne pas négliger la surveillance métabolique : Bien que la cariprazine ait un profil métabolique favorable, surveiller quand même la glycémie et le poids. 4
- Ne pas oublier la longue demi-vie du métabolite actif : Les effets de la cariprazine persistent plusieurs semaines après l'arrêt. 2, 5
- Sécuriser le lithium chez les patients suicidaires : Le lithium peut être létal en surdosage ; prescrire des quantités limitées avec des renouvellements fréquents. 1
- Éduquer sur les signes de toxicité au lithium : Tremblements fins, nausées, diarrhée (précoces) ; tremblements grossiers, confusion, ataxie (urgence médicale). 1
Interventions psychosociales adjuvantes
- La psychoéducation et les interventions psychosociales doivent accompagner la pharmacothérapie pour améliorer les résultats. 1
- La thérapie cognitivo-comportementale (TCC) possède des preuves solides pour les composantes dépressives et anxieuses du trouble bipolaire. 1
- La thérapie axée sur la famille aide à la supervision des médicaments, à l'identification des signes avant-coureurs précoces et à la réduction de l'accès aux moyens létaux. 1