El GABA (Ácido Gamma-Aminobutírico) en el Sistema Nervioso Central
El GABA es el principal neurotransmisor inhibitorio del sistema nervioso central, responsable de mantener el tono inhibitorio que contrabalancea la excitación neuronal, y sus alteraciones están directamente relacionadas con epilepsia, trastornos de ansiedad, y múltiples condiciones neuropsiquiátricas. 1, 2
Síntesis y Metabolismo del GABA
El GABA se sintetiza a partir del ácido glutámico mediante la acción de la enzima glutamato descarboxilasa (GAD), de la cual existen dos isoformas: GAD65 y GAD67 1
El GABA se degrada por la GABA transaminasa, tanto dentro de la célula como en la hendidura sináptica, formando semialdehído succínico 1
El semialdehído succínico se convierte en ácido succínico por la semialdehído succínico deshidrogenasa, o en ácido gamma-hidroxibutírico (GHB) por la semialdehído succínico reductasa 1
Mecanismos de Acción: Receptores GABA
Receptores GABA-A
Los receptores GABA-A son canales de cloruro activados por ligando que consisten en una mezcla heteromérica de subunidades proteicas formando una estructura pentamérica 3, 4
Estos receptores están acoplados a sitios de unión para benzodiazepinas y barbitúricos, lo que explica el mecanismo de acción de estos fármacos 3, 2
En neuronas maduras, la activación de receptores GABA-A resulta en hiperpolarización de la membrana mediada principalmente por flujo de cloruro hacia el interior, mientras que en etapas tempranas del desarrollo cerebral causa despolarización 4
Las benzodiazepinas se unen a un sitio alostérico específico localizado en la interfaz entre las subunidades α (alfa) y γ (gamma) del complejo receptor GABA-A, actuando como moduladores alostéricos positivos que potencian—pero no activan directamente—los efectos inhibitorios del GABA 5
Receptores GABA-B
El receptor GABA-B es un heterodímero obligado compuesto por dos subunidades distintas: GABA-B1 y GABA-B2, donde cada subunidad tiene un rol específico 6
Los agonistas interactúan con GABA-B1, mientras que GABA-B2 es responsable de la activación de proteínas G 6
Los receptores GABA-B aumentan la conductancia de potasio, disminuyen la entrada de calcio, e inhiben la liberación presináptica de otros neurotransmisores 2
La unión a receptores GABA-B influye en la porción tardía del potencial postsináptico inhibitorio mediado por GABA 2
Receptores GABA-C
- Los receptores GABA-C son canales de cloruro activados por ligando relativamente simples con una farmacología distintiva: no son bloqueados por bicuculina ni modulados por barbitúricos, benzodiazepinas o esteroides neuroactivos 3
Relevancia Clínica en Enfermedades Neurológicas
Epilepsia
Dado que el GABA modula la mayoría de la inhibición en el cerebro, las perturbaciones en la inhibición GABAérgica tienen el potencial de resultar en convulsiones 1, 2
Se han observado anormalidades de la función GABAérgica en modelos animales genéticos y adquiridos de epilepsia 2
En tejido cerebral epiléptico humano se han reportado reducciones de la inhibición mediada por GABA, actividad de glutamato descarboxilasa, unión a sitios GABA-A y benzodiazepínicos, y GABA en líquido cefalorraquídeo 2
El GABA es un neurotransmisor inhibitorio importante en la regulación de la actividad epiléptica, evaluado mediante 11C-flumazenil en estudios de PET 6
La imagen con [11C]Flumazenil PET, que se une a receptores GABA-A, puede detectar anormalidades en pacientes con epilepsia, mostrando unión reducida en regiones epileptogénicas con sensibilidad del 62% y especificidad del 73% 7
Mecanismos Terapéuticos Antiepilépticos
Los agonistas de GABA suprimen las convulsiones, mientras que los antagonistas de GABA producen convulsiones 2
Las benzodiazepinas y barbitúricos funcionan potenciando la inhibición mediada por GABA 2
Fármacos que aumentan el GABA sináptico son anticonvulsivantes potentes: vigabatrina (inhibidor suicida irreversible de GABA transaminasa) y tiagabina (bloquea la recaptación de GABA en neuronas y glía) 2
Trastornos Psiquiátricos
El GABA está relacionado con trastornos de ansiedad, esquizofrenia, síndrome de persona rígida, y trastorno disfórico premenstrual 1
Las benzodiazepinas activan receptores GABA-A en el cerebro, potenciando la actividad del neurotransmisor inhibitorio GABA y reduciendo así la excitabilidad del sistema nervioso central 5
Dolor Crónico
- En condiciones de dolor crónico, frecuentemente hay un declive en la actividad del sistema inhibitorio a nivel de médula espinal, principalmente debido a la pérdida de interneuronas GABAérgicas 7
Mecanismos Neurofisiológicos
La inhibición perisomática por GABA puede establecer un dipolo en células piramidales, con interneuronas GABAérgicas contribuyendo significativamente a potenciales de campo local debido a su alta sincronía y proyecciones divergentes 7
Las interneuronas GABAérgicas forman clases distintas que se proyectan específicamente a soma o dendritas, generando diferentes dipolos de corriente en el cerebro 7
Propiedades Farmacéuticas Adicionales
El GABA posee propiedades antihipertensivas, antidiabéticas, anticancerígenas, antioxidantes, antiinflamatorias, antimicrobianas, antialérgicas, hepatoprotectoras, renoprotectoras y de protección intestinal 8
Sus roles fisiológicos están relacionados con la modulación de la transmisión sináptica, promoción del desarrollo neuronal y relajación, y prevención de insomnio y depresión 8
Consideraciones Clínicas Importantes
El flumazenil es un antagonista competitivo en el sitio de unión de benzodiazepinas en el receptor GABA-A, revirtiendo la depresión del SNC y respiratoria, con una vida media de eliminación de 0.7-1.3 horas 5
La tolerancia se desarrolla con el uso crónico ya que los receptores GABA-A experimentan cambios adaptativos, llevando a dependencia física y riesgo de abstinencia al discontinuar 5
El deterioro cognitivo, caídas y depresión respiratoria son consecuencias directas de la potenciación excesiva del receptor GABA-A, particularmente en pacientes ancianos con farmacocinética alterada 5