What does a skin biopsy showing reduced intra‑epidermal nerve‑fiber density with axonal swellings and increased branching indicate in a patient with peripheral neuropathy symptoms, normal HbA1c, and prolonged F‑wave on EMG, and what are the recommended next diagnostic and therapeutic steps?

Interpretação da Biópsia de Pele com Redução de IENF, Swellings Axonais e Branching

Uma biópsia de pele mostrando densidade reduzida de fibras nervosas intraepidérmicas (IENF) com swellings axonais e branching aumentado confirma o diagnóstico de neuropatia de fibras finas e indica progressão ativa da doença, exigindo investigação etiológica completa e tratamento direcionado à causa subjacente. 1, 2

Significado dos Achados Patológicos

Densidade Reduzida de IENF

• A redução da densidade de IENF tem especificidade muito alta (95-97%) para confirmar polineuropatia, embora a sensibilidade seja moderada (45-90%) 1
• Este achado aumenta significativamente a probabilidade de polineuropatia quando presente, mas sua ausência não exclui o diagnóstico 1
• A densidade reduzida de IENF é particularmente útil para diagnosticar neuropatia de fibras finas quando os estudos de condução nervosa são normais 1, 3

Swellings Axonais

• Os swellings axonais são preditivos de progressão da neuropatia e indicam degeneração axonal ativa 1
• Estudos demonstram que a razão de swellings (número de swellings/número de IENF) está elevada em pacientes com neuropatia dolorosa e prediz a diminuição futura da densidade de IENF 2
• A presença de swellings sugere acúmulo de túbulos e proteínas associadas à ubiquitina, indicando disfunção do transporte axonal 2

Branching Aumentado

• O branching aumentado pode representar uma tentativa de regeneração nervosa em resposta à lesão axonal em curso 4
• A distribuição espacial irregular das fibras nervosas é uma característica intrínseca da neuropatia de fibras finas que precede a perda nervosa real 4

Próximos Passos Diagnósticos

Investigação Laboratorial Essencial

Painel de triagem de primeira linha (rendimento mais alto): 5

• Glicemia de jejum e hemoglobina glicada (já realizada - HbA1c normal)
• Teste de tolerância à glicose oral: considerar fortemente, pois 25-36% dos pacientes com polineuropatia distal simétrica idiopática têm intolerância à glicose versus 15% dos controles 5
• Vitamina B12 sérica com metabólitos (metilmalônico e homocisteína) - mais sensível que B12 isolada 5
• Imunoeletroforese de proteínas séricas (não eletroforese padrão) - detecta 17% dos casos de gamopatia monoclonal que a eletroforese padrão perde 5

Testes adicionais baseados no contexto clínico: 5

• Hemograma completo
• Painel metabólico abrangente (função renal, eletrólitos)
• TSH (hipotireoidismo como causa reversível)
• VHS e proteína C reativa (marcadores inflamatórios)

Testes Funcionais Complementares

• QSART (Quantitative Sudomotor Axon Reflex Test): detecta perda de fibras finas distais com sensibilidade de 75-90% 1
• Teste sensorial quantitativo (QST): avalia limiares de percepção térmica (quente/frio) 6
• Considerar teste autonômico completo se houver sintomas sugestivos 1

Abordagem Terapêutica

Tratamento da Causa Subjacente

• Controle glicêmico rigoroso se diabetes ou pré-diabetes for identificado: pode prevenir progressão em diabetes tipo 1 e modestamente retardar em tipo 2, mas não reverte perda neuronal 7
• Remoção do agente causador (medicamentos neurotóxicos, toxinas) pode interromper a progressão mas tipicamente não resulta em reversão completa 7
• Tratar deficiências vitamínicas, doenças autoimunes ou outras causas identificáveis 7

Manejo da Dor Neuropática

Tratamentos farmacológicos iniciais recomendados: 7

• Pregabalina (primeira linha)
• Duloxetina (primeira linha)
• Gabapentina (primeira linha)
• Antidepressivos tricíclicos (alternativa eficaz) 7

Monitoramento e Seguimento

Avaliação Regular

• Avaliação anual mínima com história cuidadosa e exame de função de fibras finas (sensação de temperatura/picada) e fibras grossas (sensação vibratória) 7
• Monitorar desenvolvimento de complicações: disfunção autonômica, quedas, lesões cutâneas 3
• Biópsia de pele seriada com densidade de IENF pode ser útil para monitorar progressão 7, 3

Considerações Especiais

• Encaminhar para centros especializados se neuropatia grave de causa não identificada ou apresentação atípica 3
• Se início agudo/subagudo (semelhante à síndrome de Guillain-Barré), considerar hospitalização urgente e monitoramento da função respiratória 3

Armadilhas Comuns e Ressalvas

• Limitação da reversibilidade: uma vez ocorrida degeneração axonal, a reversão completa é improvável devido à capacidade regenerativa limitada do sistema nervoso periférico 7
• Interpretação dos valores de referência: o valor diagnóstico da biópsia de pele depende criticamente do método usado para estabelecer valores de corte 6
• Uso de imunoeletroforese: é crítico usar imunoeletroforese em vez de eletroforese padrão, pois detecta 30% das proteínas monoclonais IgM pequenas que a eletroforese padrão perde 5
• Onda F prolongada: sugere envolvimento de fibras grossas além das fibras finas, indicando polineuropatia mista que requer investigação mais ampla 3