Mécanisme d'action de l'hydroxychloroquine (Plaquenil)
L'hydroxychloroquine est une base faible qui s'accumule dans les compartiments intracellulaires acides (lysosomes et endosomes), augmentant leur pH et perturbant ainsi le traitement des antigènes, la présentation des antigènes via le CMH de classe II, et la production de cytokines pro-inflammatoires. 1, 2
Mécanismes lysosomotropiques et immunomodulateurs principaux
Alcalinisation des compartiments acides
- L'hydroxychloroquine augmente le pH des vacuoles intracellulaires, notamment les lysosomes et les endosomes, ce qui altère les processus dépendants du pH 1, 2
- Cette alcalinisation inhibe les hydrolases acides responsables de la dégradation des protéines dans les lysosomes 2
- Le médicament s'accumule dans ces compartiments acides en raison de sa nature de base faible, atteignant des concentrations élevées 3
Interférence avec le traitement des antigènes
- L'effet antirheumatismal principal résulte de l'interférence avec le "traitement des antigènes" dans les macrophages et autres cellules présentatrices d'antigènes 2
- Les compartiments cytoplasmiques acides sont nécessaires pour que les protéines antigéniques soient digérées et pour que les peptides s'assemblent avec les chaînes alpha et bêta des protéines du CMH de classe II 2
- L'hydroxychloroquine diminue la formation des complexes peptide-CMH requis pour stimuler les lymphocytes T CD4+, entraînant une régulation à la baisse de la réponse immunitaire contre les peptides auto-antigéniques 2
Inhibition de la présentation antigénique
- L'hydroxychloroquine bloque la liaison des peptides aux molécules du CMH en interférant avec le chargement et le recyclage des récepteurs 4
- Elle inhibe la présentation antigénique restreinte au CMH de classe II en empêchant l'assemblage des macromolécules dans les endosomes 2
- La modification post-traductionnelle des protéines dans l'appareil de Golgi est également altérée 2
Effets sur les cytokines et la fonction des récepteurs Toll-like
Réduction de la production de cytokines
- L'hydroxychloroquine diminue la libération de plusieurs cytokines pro-inflammatoires, notamment le TNF-α et l'IL-6 5, 4
- Elle réduit la production de TNF-α résultant de l'alloreconnaissance dans les cultures de lymphocytes mixtes 4
- Ces effets anti-cytokines contribuent aux propriétés immunomodulatrices globales 6
Inhibition des récepteurs Toll-like (TLR)
- L'hydroxychloroquine inhibe les fonctions des TLR, qui jouent un rôle crucial dans la reconnaissance des pathogènes et l'activation immunitaire innée 6
- Cette inhibition contribue aux effets immunomodulateurs dans les maladies auto-immunes 7
Mécanismes antipaludiques (contexte historique)
Action contre Plasmodium
- Le mécanisme précis contre Plasmodium n'est pas entièrement connu, mais l'hydroxychloroquine se concentre dans les vésicules acides du parasite 1
- Elle inhibe la polymérisation de l'hème et peut inhiber certaines enzymes par son interaction avec l'ADN 1
- L'hydroxychloroquine est active contre les formes érythrocytaires des souches sensibles à la chloroquine de P. falciparum, P. malariae, P. vivax et P. ovale 1
Mécanismes supplémentaires dans les maladies rhumatismales
Effets au-delà du traitement antigénique
- L'hydroxychloroquine exerce des effets sur les mécanismes terminaux de cytotoxicité qui n'avaient pas été rapportés auparavant 4
- L'ajout d'hydroxychloroquine jusqu'à 120 heures après l'initiation d'une culture de lymphocytes mixtes a toujours un effet suppresseur sur la cytotoxicité, indiquant des actions au-delà du traitement antigénique précoce 4
- Elle inhibe la cytotoxicité des effecteurs préalablement amorcés 4
Effets métaboliques et cardiovasculaires
- L'hydroxychloroquine améliore le profil lipidique et préserve la masse osseuse chez les patients atteints de lupus érythémateux disséminé 5
- Elle réduit les événements cardiovasculaires et thrombotiques, particulièrement chez les patients avec des anticorps antiphospholipides 5
- Ces effets contribuent à la réduction de la mortalité observée dans certaines études 8, 5
Mises en garde importantes sur le mécanisme
Accumulation tissulaire et demi-vie prolongée
- L'hydroxychloroquine est distribuée de manière extensive dans les tissus avec un grand volume de distribution 1
- La demi-vie terminale varie de 40 à 50 jours après administration orale chronique, avec une demi-vie plasmatique de 123,5 jours après une dose unique 1
- Les niveaux urinaires d'hydroxychloroquine restent détectables après 3 mois, avec environ 10% de la dose excrétée sous forme de médicament parent 1
Phospholipidose lysosomale
- L'hydroxychloroquine peut s'accumuler dans les lysosomes et causer une forme de phospholipidose avec accumulation de corps zébrés multilamellaires dans les podocytes 8
- Cette accumulation peut imiter l'apparence de la maladie de Fabry 8
- La toxicité rétinienne augmente avec la durée : 0,5% après 6 ans, 7,5% chez les utilisateurs à long terme en général, et >20% après 20 ans de traitement 8, 5