In an adult with primary focal segmental glomerulosclerosis that has failed an adequate high‑dose corticosteroid course and a ≥6‑month trial of calcineurin inhibitor therapy (cyclosporine or tacrolimus), what are the recommended next‑line treatment options?

Tratamento da GESF Resistente a Corticoides e Inibidores da Calcineurina

Para pacientes adultos com GESF primária que falharam tanto corticoterapia em dose alta quanto um ensaio de ≥6 meses com inibidor de calcineurina, recomenda-se o uso de micofenolato de mofetila (MMF) 500-1000 mg duas vezes ao dia por 1-2 anos como terapia de próxima linha. 1

Abordagem Terapêutica Estruturada

Primeira Opção: Micofenolato de Mofetila

• O KDIGO recomenda MMF 500-1000 mg duas vezes ao dia por 1-2 anos especificamente para pacientes que são intolerantes ou resistentes a corticosteroides, ciclofosfamida e inibidores de calcineurina. 1

• Esta recomendação é classificada como 2D (sugestão com evidência de qualidade muito baixa), refletindo a limitação de dados robustos nesta população de difícil tratamento. 1

• O MMF demonstrou alguma redução na proteinúria em estudos observacionais, embora os relatos sejam limitados e os seguimentos curtos. 2

Opções Alternativas e Considerações Adicionais

Agentes Alquilantes (Ciclofosfamida)

• Ciclofosfamida pode ser considerada em casos resistentes, especialmente quando prolongada por períodos mais longos. 2

• Estudos mostram que aproximadamente metade dos pacientes pode entrar em remissão se o tratamento for prolongado, embora os resultados sejam geralmente pobres quando administrados por períodos curtos. 2

• Esta opção deve ser reservada para casos verdadeiramente refratários devido ao perfil de toxicidade significativo. 2

Terapias Extracorpóreas

• Plasmaférese ou lipoférese podem ser tentadas em casos resistentes como medidas de resgate. 2, 3

• Estas modalidades são consideradas quando todas as opções farmacológicas convencionais falharam. 3

Rituximabe

• Rituximabe, um anticorpo monoclonal anti-CD20, mostrou-se menos eficaz em casos resistentes a esteroides comparado a pacientes com doença esteroide-dependente/multirecidivante. 3

• Pode ser considerado em casos selecionados, particularmente em pacientes com componente de doença de lesões mínimas sobreposta. 3

Monitoramento Durante Terapia de Resgate

Parâmetros Laboratoriais Essenciais

• Monitorar proteinúria mensalmente para avaliar resposta ao tratamento. 1

• Avaliar função renal (creatinina sérica e TFG) a cada 4-8 semanas. 1

• Verificar albumina sérica regularmente para avaliar gravidade da síndrome nefrótica. 4

Definição de Resposta ao Tratamento

• Remissão completa: proteinúria <0,3 g/dia com função renal estável. 1

• Remissão parcial: redução ≥50% da proteinúria basal e proteinúria <3,5 g/dia com função renal estável ou melhorada. 1

• Considerar falha terapêutica se não houver pelo menos 50% de redução na proteinúria após 6 meses de tratamento com MMF. 1

Terapia de Suporte Contínua (Crítica em Todos os Casos)

Bloqueio do Sistema Renina-Angiotensina

• Todos os pacientes devem receber IECA ou BRA titulados até a dose máxima tolerada para reduzir proteinúria, independentemente da resposta à imunossupress ão. 4

• Monitorar função renal e potássio frequentemente, especialmente ao iniciar ou aumentar doses. 4

• Orientar suspensão temporária durante episódios de depleção de volume. 4

Controle Pressórico Rigoroso

• Alvo de pressão arterial sistólica <120 mmHg usando medidas padronizadas de consultório. 4

• Este controle rigoroso é fundamental para preservar função renal a longo prazo. 4

Modificações de Estilo de Vida

• Restrição de sódio dietético para <2,0 g/dia (<90 mmol/dia). 4

• Normalização do peso corporal, cessação do tabagismo e exercício regular. 4

Armadilhas Comuns e Como Evitá-las

Erro 1: Descontinuar Terapia de Suporte

• Nunca descontinuar IECA/BRA mesmo em pacientes resistentes a imunossupress ão—o benefício antiproteinúrico e nefroprotetor persiste independentemente. 4

• A terapia de suporte é tão importante quanto a imunossupress ão para preservar função renal a longo prazo. 4

Erro 2: Duração Inadequada do Ensaio com MMF

• MMF requer 1-2 anos de tratamento para avaliar eficácia completa—não descontinuar prematuramente. 1

• Muitos clínicos descontinuam após 6 meses, mas a resposta pode ser gradual. 1

Erro 3: Não Excluir Causas Secundárias

• Sempre reavaliar para formas genéticas ou secundárias de GESF antes de escalar imunossupress ão. 1, 4

• Considerar triagem genética em pacientes com história familiar, início precoce ou resistência a múltiplas terapias. 1

• Formas secundárias (obesidade, refluxo vesicoureteral, uso de drogas) não respondem a imunossupress ão e requerem tratamento da causa subjacente. 4

Erro 4: Expectativas Irrealistas de Remissão Completa

• Em pacientes multi-resistentes, remissão parcial é um desfecho aceitável e clinicamente benéfico. 1

• Remissão parcial está associada a melhor sobrevida renal comparada a proteinúria persistente em faixa nefrótica. 3

Quando Considerar Abordagem Conservadora

Critérios para Não Intensificar Imunossupress ão

• Não usar terapia imunossupress iva adicional em pacientes com creatinina sérica persistentemente >3,5 mg/dL (>309 µmol/L) ou TFG <30 mL/min/1,73 m² e redução do tamanho renal ao ultrassom (<8 cm de comprimento). 1

• Não usar em pacientes com infecções graves ou potencialmente fatais concomitantes. 1

• Nestes casos, focar exclusivamente em terapia de suporte máxima e preparação para terapia renal substitutiva. 1

Prognóstico e Expectativas Realistas

• A resposta ao tratamento é um preditor mais forte de sobrevida renal do que achados histológicos. 4

• Pacientes que não alcançam remissão (completa ou parcial) geralmente progridem para doença renal terminal em 5-10 anos. 5

• Recidiva é comum após retirada de qualquer imunossupress or, sugerindo que estes agentes podem ter efeitos hemodinâmicos além de tratar o processo patológico subjacente. 4