Is metformin safe for a patient with chronic liver disease, and if so, how should it be dosed and monitored in mild compensated disease versus moderate to severe or decompensated disease?

Metformin pada Penyakit Hepar Kronis

Rekomendasi Utama

Metformin dapat digunakan dengan aman pada pasien dengan sirosis kompensata (Child-Pugh kelas A) yang memiliki fungsi ginjal terpelihara (eGFR ≥30 mL/min/1.73m²), tetapi harus segera dihentikan pada sirosis dekompensata karena risiko asidosis laktat yang signifikan. 1

Algoritma Penggunaan Berdasarkan Stadium Penyakit Hepar

Sirosis Kompensata (Child-Pugh Kelas A)

• Metformin AMAN digunakan jika eGFR ≥30 mL/min/1.73m² 1, 2
• Pedoman EASL-EASD-EASO 2024 memberikan rekomendasi kuat (konsensus 100%) bahwa metformin dapat digunakan pada populasi ini 1
• Metformin bahkan dapat memberikan manfaat protektif terhadap perkembangan karsinoma hepatoseluler pada pasien sirosis 2
• Studi farmakokinetik menunjukkan bahwa konsentrasi metformin dan laktat plasma tetap di bawah ambang batas keamanan (metformin <5 mg/L; laktat <5 mmol/L) pada pasien penyakit hepar kronis 3

Sirosis Dekompensata (Child-Pugh Kelas B/C)

• Metformin KONTRAINDIKASI ABSOLUT pada sirosis dekompensata 1, 2, 4
• Risiko asidosis laktat meningkat secara signifikan, terutama jika disertai gangguan ginjal 1, 5
• Hentikan metformin segera jika muncul tanda dekompensasi: asites, ensefalopati, perdarahan varises, atau ikterus 4
• Label FDA menyatakan bahwa gangguan hepar merupakan faktor risiko asidosis laktat terkait metformin 6

Monitoring yang Diperlukan

Sebelum Memulai Metformin

• Periksa eGFR - metformin dikontraindikasikan jika eGFR <30 mL/min/1.73m² 6
• Tentukan klasifikasi Child-Pugh untuk menilai kompensasi hepar 2, 4
• Evaluasi ada tidaknya tanda dekompensasi klinis 4
• Pastikan tidak ada riwayat konsumsi alkohol berlebihan (kontraindikasi) 2, 6

Monitoring Berkelanjutan

• Periksa eGFR minimal setahun sekali pada semua pasien yang menggunakan metformin 6
• Pada pasien berisiko (lansia, gangguan ginjal), periksa fungsi ginjal lebih sering 6
• Jika eGFR turun di bawah 45 mL/min/1.73m², evaluasi ulang risiko-manfaat melanjutkan terapi 6
• Monitor parameter hematologi tahunan dan vitamin B12 setiap 2-3 tahun 6

Situasi Khusus yang Memerlukan Penghentian Sementara/Permanen

Hentikan Segera Jika:

• Tanda dekompensasi hepar muncul (asites, ensefalopati, perdarahan varises) 4
• eGFR turun <30 mL/min/1.73m² 4, 6
• Cedera ginjal akut terjadi 5
• Kondisi hipoksik berkembang (gagal jantung akut, syok, sepsis, infark miokard) 6
• Infeksi bakteri atau perdarahan gastrointestinal (faktor pencetus asidosis laktat) 5

Hentikan Sementara Untuk:

• Prosedur pencitraan dengan kontras iodinasi jika eGFR 30-60 mL/min/1.73m², atau ada riwayat gangguan hepar, alkoholisme, atau gagal jantung 6
• Re-evaluasi eGFR 48 jam setelah prosedur sebelum memulai kembali 6
• Prosedur bedah elektif - hentikan 3 hari sebelumnya 5
• Periode puasa atau pembatasan cairan yang berkepanjangan 6

Alternatif Terapi Diabetes pada Penyakit Hepar Kronis

Sirosis Kompensata (Child-Pugh A)

• Agonis reseptor GLP-1 (semaglutide, liraglutide, dulaglutide) dapat digunakan dan merupakan pilihan lini pertama 1, 2, 4
• Inhibitor SGLT2 (empagliflozin, dapagliflozin) dapat digunakan pada Child-Pugh A dan B 1, 2, 5
• Hindari sulfonilurea karena risiko hipoglikemia berat 1, 4

Sirosis Dekompensata (Child-Pugh B/C)

• Insulin adalah satu-satunya pilihan berbasis bukti dan harus dimulai di rumah sakit karena variabilitas glukosa ekstrem dan risiko hipoglikemia tinggi 2, 4
• Target glukosa puasa tidak boleh melebihi 10 mmol/L (180 mg/dL) untuk meminimalkan risiko hipoglikemia 4
• HbA1c tidak dapat diandalkan untuk monitoring pada sirosis dekompensata - gunakan monitoring glukosa point-of-care 4
• Sulfonilurea harus dihindari karena risiko hipoglikemia berkepanjangan 1, 4

Peringatan Penting dan Kesalahan Umum

Kesalahan yang Harus Dihindari:

• Jangan menganggap transaminase tinggi sebagai kontraindikasi metformin - penyakit hepar berlemak non-alkoholik sering menunjukkan peningkatan transaminase tetapi bukan kontraindikasi 7
• Jangan melanjutkan metformin jika tanda dekompensasi berkembang - ini meningkatkan risiko mortalitas 2, 4
• Jangan menggunakan metformin pada pasien dengan konsumsi alkohol berlebihan - alkohol mempotensiasi efek metformin pada metabolisme laktat 2, 6
• Jangan mengandalkan transaminase normal untuk menyingkirkan sirosis - sirosis dapat ada meskipun transaminase normal 7

Manfaat Tambahan Metformin pada Sirosis Kompensata:

• Dapat meningkatkan survival bebas transplantasi 2
• Mengurangi risiko karsinoma hepatoseluler dan kanker ekstrahepatik pada pasien diabetes dengan sirosis 2
• Memperbaiki resistensi insulin dan dislipidemia yang sering terkait dengan penyakit hepar 8, 9
• Penghentian metformin pada sirosis kompensata dapat meningkatkan mortalitas 2

Pertimbangan Keamanan Khusus

• Studi farmakokinetik menunjukkan bahwa metformin tidak terakumulasi pada tingkat yang tidak aman pada pasien penyakit hepar kronis 3
• Rasio klirens metformin terhadap klirens kreatinin hanya sedikit lebih rendah pada pasien penyakit hepar kronis dibandingkan subjek sehat (12.6 vs 14.9; P=0.03), tidak cukup untuk menimbulkan kekhawatiran keamanan 3
• Diabetes tipe 2 sendiri dikaitkan dengan konsentrasi laktat plasma 48% lebih tinggi dibandingkan tanpa diabetes pada pasien penyakit hepar kronis 3
• Metformin tidak menyebabkan atau memperburuk cedera hepar dan seringkali bermanfaat pada penyakit hepar berlemak non-alkoholik 7, 9