Receptor para el Péptido Relacionado con el Gen de la Calcitonina (CGRP)
El receptor para el péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP) es un complejo heterodimérico formado por el receptor tipo calcitonina (CLR) asociado con la proteína modificadora de la actividad del receptor 1 (RAMP1). 1
Estructura Molecular del Receptor
El receptor de CGRP no es una proteína única, sino un complejo funcional que requiere dos componentes esenciales:
- CLR (Calcitonin Receptor-Like Receptor): Un receptor acoplado a proteína G de clase B con siete dominios transmembrana 1
- RAMP1 (Receptor Activity-Modifying Protein 1): Una proteína accesoria que determina la especificidad del ligando y la farmacología del receptor 2, 1
La heterodimerización de CLR con RAMP1 es absolutamente necesaria para crear el fenotipo del receptor de CGRP funcional 2. Sin RAMP1, el CLR no puede unirse eficazmente a CGRP ni generar la respuesta celular característica 1.
Diversidad de Receptores Según la Asociación con RAMPs
La familia de receptores de calcitonina/CGRP demuestra una notable diversidad farmacológica dependiendo de qué RAMP se asocie con CLR:
- CLR + RAMP1 = Receptor de CGRP (alta afinidad por CGRP) 1
- CLR + RAMP2 = Receptor de adrenomedulina 1 (AM1) 1
- CLR + RAMP3 = Receptor de adrenomedulina 2 (AM2) 1
Esta especificidad está determinada principalmente por el dominio amino-terminal de la RAMP, aunque el dominio transmembrana y el carboxilo terminal también influyen en el grado de expresión del receptor 3.
Vías de Señalización
El receptor de CGRP (CLR/RAMP1) activa múltiples vías de señalización intracelular:
- Vía Gαs: La vía predominante que resulta en aumento de AMPc 4, 1
- Vía Gαq/11: Activación secundaria demostrada en estudios funcionales 4
- Vía Gαi: Componente identificado que depende del sistema celular utilizado 4
La señalización muestra sesgo dependiente tanto del ligando como de la RAMP específica asociada, lo que significa que diferentes combinaciones pueden activar preferentemente distintas vías de señalización 4.
Relevancia Clínica
Los antagonistas del receptor de CGRP representan el desarrollo farmacológico más exitoso para el tratamiento de la migraña en décadas recientes 5. Existen dos estrategias terapéuticas principales:
- Anticuerpos monoclonales contra CGRP: Fremanezumab, galcanezumab y eptinezumab se unen directamente al péptido CGRP, impidiendo su unión al receptor 5
- Antagonistas del receptor de CGRP: Erenumab (anticuerpo monoclonal) y los gepants orales (atogepant, rimegepant, ubrogepant, zavegepant) bloquean directamente el receptor CLR/RAMP1 5
Advertencia Importante sobre Seguridad
Existe preocupación teórica sobre el riesgo de vasoconstricción cerebral e isquemia con el uso de antagonistas del receptor de CGRP, aunque la evidencia clínica para cuantificar estos riesgos es limitada 6. No se pueden hacer recomendaciones definitivas sobre el uso de antagonistas del receptor de CGRP en pacientes con migraña y accidente cerebrovascular isquémico previo debido a la falta de estudios que incluyan esta población 6.