La brivudina è assolutamente controindicata durante la terapia con fluoropirimidine e non esiste un intervallo di sicurezza accettabile
La brivudina non deve mai essere somministrata a pazienti che ricevono chemioterapia a base di fluoropirimidine (5-fluorouracile, capecitabina, tegafur) a causa del rischio di tossicità fatale, e deve essere evitata per almeno 4 settimane prima e dopo qualsiasi trattamento con questi farmaci.
Meccanismo della controindicazione
La brivudina inibisce irreversibilmente la diidropirimidina deidrogenasi (DPD), l'enzima critico responsabile del catabolismo dell'80% delle fluoropirimidine 1, 2. Questa inibizione enzimatica:
- Aumenta drasticamente l'esposizione sistemica alle fluoropirimidine, portando ad accumulo tossico del farmaco 2, 3
- Replica farmacologicamente una deficienza completa di DPD, condizione associata a tossicità potenzialmente letale 4, 1
- Persiste per settimane dopo la sospensione della brivudina a causa della natura irreversibile dell'inibizione
Evidenza della gravità del rischio
I pazienti con deficienza di DPD (che la brivudina induce farmacologicamente) presentano:
- Mortalità correlata al trattamento del 2,3% rispetto allo 0,1% nei pazienti senza alterazioni di DPD, rappresentando un rischio 25,6 volte superiore 5, 4
- Tossicità di grado ≥3 nel 73% dei casi storici non identificati prima del trattamento 5
- Soppressione midollare severa, mucosite, sindrome mano-piede e diarrea come manifestazioni cliniche principali 4, 5
Intervallo minimo di sicurezza
È necessario un intervallo minimo di 4 settimane tra l'ultima dose di brivudina e l'inizio della chemioterapia con fluoropirimidine, basato sul tempo necessario per la rigenerazione enzimatica della DPD dopo inibizione irreversibile 1. Analogamente:
- Attendere almeno 4 settimane dopo l'ultima dose di fluoropirimidina prima di considerare la brivudina 1
- Questo intervallo rappresenta il minimo assoluto e non garantisce sicurezza completa in tutti i pazienti
Raccomandazioni pratiche
Chemioterapie a base di fluoropirimidine da evitare con brivudina:
- Regimi contenenti 5-fluorouracile: ECF, DCF, PF, FOLFIRI, FOLFOX 6
- Capecitabina in monoterapia o combinazione (CAPEOX, PX) 6
- Tegafur e altre fluoropirimidine orali 6, 1
Monitoraggio e gestione:
- Informare esplicitamente i pazienti oncologici di non assumere mai brivudina durante o nelle 4 settimane precedenti/successive alla chemioterapia 1
- Verificare sempre l'anamnesi farmacologica per escludere recente uso di brivudina prima di iniziare fluoropirimidine 1, 3
- In caso di esposizione accidentale, considerare uridina triacetato come trattamento di salvataggio entro 96 ore dalla somministrazione di fluoropirimidina 4
Caveat clinici importanti
- Non esistono dati che supportino la sicurezza della co-somministrazione anche con intervalli ridotti 1, 2
- L'inibizione della DPD da brivudina è irreversibile, richiedendo la sintesi di nuovo enzima 2, 3
- Pazienti con varianti genetiche DPYD preesistenti hanno rischio ancora più elevato se esposti a brivudina 4, 5, 7