Alteraciones en Perfil Tiroideo con Antiepilépticos Múltiples
Los pacientes que reciben múltiples antiepilépticos, especialmente inductores enzimáticos como fenitoína, fenobarbital y carbamazepina, desarrollan alteraciones tiroideas subclínicas caracterizadas por disminución de T4 libre y elevación de TSH, requiriendo monitoreo periódico de función tiroidea aunque permanezcan clínicamente eutiroideos 1, 2.
Mecanismos de Disfunción Tiroidea
Los antiepilépticos alteran la función tiroidea mediante tres mecanismos principales 3, 1:
Inducción del sistema citocromo P450: Los antiepilépticos inductores enzimáticos (fenitoína, fenobarbital, carbamazepina) aceleran el metabolismo hepático de las hormonas tiroideas mediante inducción de enzimas microsomales, resultando en degradación aumentada de levotiroxina 4, 1.
Alteración de proteínas transportadoras: Carbamazepina y fenitoína reducen la unión proteica de levotiroxina a globulina transportadora de tiroxina (TBG) y albúmina en 20-40%, aunque la mayoría de pacientes mantienen TSH normal 4.
Interferencia con eje hipotálamo-hipófisis-tiroideo: Oxcarbazepina causa hipotiroidismo central por interferencia directa con el eje hipotálamo-hipofisario, sin involucrar inducción enzimática 5.
Alteraciones Específicas por Fármaco
Antiepilépticos Inductores Enzimáticos
Fenitoína, fenobarbital y carbamazepina producen el patrón más pronunciado 1, 6, 2:
- Disminución de T4 total y T4 libre en 25-30% de pacientes 6
- Reducción del índice de T4 libre en 14% de casos 6
- T3 generalmente normal (diferente a enfermedad no tiroidea) 6
- TSH basal permanece normal en la mayoría, siendo el mejor indicador de eutiroidismo 6
- Fenobarbital induce específicamente uridina 5'-difosfoglucuronosiltransferasa (UGT), disminuyendo niveles séricos de T4 4
Ácido Valproico
El valproato muestra efectos variables pero significativos 7, 2:
- Disminución de T4 libre a los 1,6 y 12 meses de tratamiento 2
- Elevación de TSH en todos los puntos de seguimiento 2
- Frecuencia de hipotiroidismo subclínico del 28% al año de tratamiento 2
- Efectos menos pronunciados que inductores enzimáticos clásicos 6
Oxcarbazepina
La oxcarbazepina presenta un perfil único 8, 5:
- Causa hipotiroidismo central por interferencia hipotálamo-hipofisaria 5
- Disminución de T4 libre al primer mes de tratamiento 2
- Frecuencia de hipotiroidismo subclínico del 21.4% al año 2
- Induce enzimas hepáticas acelerando degradación de esteroides y aumentando SHBG 8
Levetiracetam
El levetiracetam es el único antiepiléptico sin efectos tiroideos significativos 1, 2:
- No produce cambios en T4 libre ni TSH en ningún momento del seguimiento 2
- Frecuencia de hipotiroidismo subclínico 0% al año de tratamiento 2
- Debe considerarse como primera línea cuando la función tiroidea es preocupación 1
Efectos de Politerapia
La combinación de múltiples antiepilépticos amplifica las alteraciones tiroideas 7:
- Aumento significativo de TSH en pacientes con politerapia versus monoterapia 7
- Efecto acumulativo sobre niveles de T4 libre 7
- Mayor riesgo de hipotiroidismo subclínico clínicamente relevante 7
Monitoreo Recomendado
Las guías NCCN establecen que pacientes con deterioro del bienestar o calidad de vida deben evaluarse no solo para eje hipotálamo-hipófisis-adrenal, sino también para función tiroidea y gonadal 3.
Protocolo de Seguimiento
- Basal: TSH, T4 libre, T3 libre antes de iniciar tratamiento 1, 2
- Primer mes: Repetir perfil tiroideo completo, especialmente con valproato, carbamazepina u oxcarbazepina 2
- 6 meses: Evaluación de TSH y T4 libre 2
- 12 meses y anualmente: Monitoreo continuo de TSH y T4 libre 2
- TSH es el mejor parámetro para reflejar eutiroidismo en estos pacientes 6
Manejo Clínico
Ajuste de Antiepilépticos
Cuando se detectan alteraciones tiroideas 3, 1:
- Considerar cambio a levetiracetam si el control de crisis lo permite 1, 2
- Evitar inductores enzimáticos (fenitoína, fenobarbital, carbamazepina) cuando sea posible 3
- Usar antiepilépticos no inductores (levetiracetam, topiramato, ácido valproico) como alternativa 3
Suplementación con Levotiroxina
Si se requiere levotiroxina en pacientes con antiepilépticos inductores 4:
- Administrar levotiroxina al menos 4 horas separada de quelantes de fosfato, secuestradores de ácidos biliares 4
- Aumentar dosis de levotiroxina debido a metabolismo acelerado por inductores enzimáticos 4
- Monitorear estrechamente parámetros tiroideos tras agregar o retirar barbitúricos 4
- Fenobarbital reduce respuesta a tiroxina e induce UGT, requiriendo dosis mayores 4
Consideraciones Especiales
Reversibilidad
- Todas las alteraciones hormonales reportadas son reversibles tras suspensión del antiepiléptico 1
- Los pacientes permanecen clínicamente eutiroideos a pesar de alteraciones bioquímicas 1, 6
Riesgos Metabólicos
El hipotiroidismo subclínico asociado a antiepilépticos se relaciona con riesgos metabólicos que afectan morbilidad y calidad de vida 1.
Trampa Clínica Común
No confundir con enfermedad no tiroidea: Los antiepilépticos causan disminución de T4 con T3 normal, mientras que la enfermedad no tiroidea causa disminución de T3 6. Esta distinción es crucial para el diagnóstico diferencial.