L'inibizione della DPD da parte della brivudina è permanente e dura diverse settimane
La brivudina causa un'inibizione irreversibile della diidropirimidina deidrogenasi (DPD) che persiste per diverse settimane dopo l'ultima dose, mantenendo una riduzione prolungata del metabolismo delle fluoropirimidine. 1
Meccanismo dell'inibizione irreversibile
- La brivudina viene metabolizzata dalla flora intestinale umana in (E)-5-(2-bromovinyl)uracile (BVU), che agisce come inibitore suicida della DPD 2, 3
- Il BVU si lega covalentemente alla cisteina in posizione 671 nel dominio di legame delle pirimidine della DPD umana, causando un'inattivazione irreversibile dell'enzima in presenza di NADPH 3
- Questo legame covalente modifica permanentemente la proteina enzimatica, che non può essere riparata e deve essere sostituita attraverso la sintesi di nuove molecole enzimatiche 2, 3
Durata clinica dell'inibizione
- È richiesto un intervallo minimo assoluto di 4 settimane tra l'ultima dose di brivudina e l'inizio di qualsiasi chemioterapia a base di fluoropirimidine (o viceversa) 1
- Questo intervallo di 4 settimane rappresenta il minimo assoluto ma non garantisce la sicurezza completa per ogni paziente 1
- L'inibizione persiste per diverse settimane dopo l'ultima dose perché l'enzima DPD deve essere completamente risintetizzato dall'organismo 1
Conseguenze cliniche mortali
- Nel 1993 in Giappone si sono verificati 18 decessi acuti in pazienti che avevano ricevuto brivudina durante chemioterapia con profarmaci del 5-fluorouracile 2, 3
- Tutti i pazienti deceduti avevano ricevuto un profarmaco del 5-FU come chemioterapia antitumorale in concomitanza con la somministrazione di brivudina 3
- I livelli tissutali di 5-FU altamente tossico sono aumentati marcatamente a causa dell'inattivazione irreversibile della DPD 2, 3
Regimi chemioterapici assolutamente controindicati
- I regimi contenenti 5-fluorouracile (ad esempio ECF, DCF, PF, FOLFIRI, FOLFOX) non devono essere somministrati a pazienti che hanno ricevuto brivudina nelle 4 settimane precedenti 1
- La capecitabina (sia in monoterapia che in regimi combinati come CAPEOX o PX) deve essere evitata nello stesso intervallo temporale 1
- Le fluoropirimidine orali come il tegafur (e agenti correlati) sono anch'esse controindicate durante la finestra di 4 settimane che circonda l'uso della brivudina 1
Avvertenze critiche per la pratica clinica
- La DPD è l'enzima principale che catabolizza oltre l'80% del 5-FU nel fegato 4
- L'assenza di DPD preannuncia complicazioni possibilmente letali nei pazienti che ricevono terapia standard con 5-FU 4
- La deficienza artificiale di DPD causata dal BVU derivato dalla brivudina ha portato alla morte dei pazienti quando co-somministrata con profarmaci del 5-FU 3
- Non somministrare mai fluoropirimidine a pazienti che hanno ricevuto brivudina senza rispettare rigorosamente l'intervallo minimo di 4 settimane 1