In a patient on nivolumab (anti‑PD‑1) and ipilimumab (anti‑CTLA‑4) who now has thrombocytopenia (platelet count <75 ×10⁹/L), elevated liver enzymes (AST/ALT >5 × upper‑limit of normal or bilirubin >3 × ULN) and fatigue limiting daily activities, how should these immune‑related adverse events be graded and managed, including when to hold therapy, steroid dosing, and use of additional immunosuppression?

Manejo de Plaquetopenia, Toxicidad Hepática y Astenia en Paciente con Nivolumab e Ipilimumab

Suspenda inmediatamente ambos agentes (nivolumab e ipilimumab) e inicie corticosteroides de alta dosis (metilprednisolona 1-2 mg/kg/día IV o prednisona equivalente oral) dado que este paciente presenta eventos adversos inmunorrelacionados de grado 3-4 que afectan múltiples órganos y requieren manejo urgente. 1

Clasificación de Gravedad y Decisión de Suspender Terapia

La combinación de nivolumab e ipilimumab produce eventos adversos inmunorrelacionados (irAEs) en el 95% de los pacientes, con toxicidad grado 3-4 en el 55% de los casos. 2 Estos eventos pueden desarrollarse tempranamente con la terapia combinada y continuar apareciendo durante períodos prolongados. 2

Criterios para suspensión permanente:

• Plaquetopenia <75 × 10⁹/L: Suspenda permanentemente ambos agentes si las plaquetas están por debajo de este umbral, especialmente si hay sangrado clínicamente significativo. 3, 4
• Hepatotoxicidad grado 3-4 (AST/ALT >5× LSN o bilirrubina >3× LSN): Suspenda permanentemente ambos agentes e inicie corticosteroides de alta dosis. 1
• Astenia que limita actividades diarias: Si la fatiga es grado 3 (limitación severa de autocuidado), suspenda la terapia hasta mejoría a grado 1. 2

Protocolo de Manejo por Sistema

Toxicidad Hepática (Prioridad Máxima)

Grado 3-4 (AST/ALT >5× LSN o bilirrubina >3× LSN):

• Suspenda permanentemente nivolumab e ipilimumab 1
• Inicie metilprednisolona 1-2 mg/kg/día IV o prednisona 1-2 mg/kg/día oral 1
• Monitoree AST, ALT, bilirrubina total y fosfatasa alcalina cada 3-5 días inicialmente 1
• Descarte causas alternativas: hepatitis viral, lesión hepática inducida por otros fármacos, progresión metastásica 1
• Considere biopsia hepática si el diagnóstico es incierto y alteraría el manejo 2, 1

Reducción gradual de corticosteroides:

• Continúe dosis altas hasta que las enzimas hepáticas mejoren a grado 1 o valores basales 1
• Reduzca gradualmente durante mínimo 4-6 semanas una vez que mejoren 1
• Monitoree pruebas de función hepática semanalmente durante la reducción 1
• La resolución típicamente ocurre en 4-8 semanas con tratamiento apropiado 1

Plaquetopenia Inmunomediada

Manejo según gravedad:

• Plaquetas <75 × 10⁹/L con sangrado o <25 × 10⁹/L sin sangrado:
  • Suspenda permanentemente ambos agentes 3, 4
  • Prednisona 1 mg/kg/día oral 3
  • Inmunoglobulina intravenosa 1 g/kg si sangrado clínicamente significativo o plaquetas <10 × 10⁹/L 3, 4
  • Considere agonistas del receptor de trombopoyetina si respuesta inadecuada a corticosteroides e IVIG 4
  • Rituximab como opción de tercera línea si falla tratamiento inicial 4

Monitoreo:

• Biometría hemática completa diariamente hasta estabilización 3, 4
• Aspirado de médula ósea para confirmar megacariocitos aumentados (apoya diagnóstico de trombocitopenia inmunomediada) 3
• IgG asociada a plaquetas si está disponible 4
• La respuesta puede ser retardada; el primer aumento en plaquetas puede verse después de 9 días 3

Advertencia crítica: La plaquetopenia inmunomediada por ipilimumab/nivolumab puede ser mortal; se reporta mortalidad del 5.9% en series de casos. 4 El 67.6% de los pacientes presentan plaquetas <25 × 10⁹/L al diagnóstico. 4

Astenia/Fatiga

Evaluación diagnóstica obligatoria:

• TSH, T4 libre para descartar hipotiroidismo inmunomediado 2
• Cortisol AM y ACTH para descartar insuficiencia suprarrenal 2
• Biometría hemática completa (la anemia contribuye a fatiga) 5

Manejo según grado:

• Grado 1-2 (no limita actividades instrumentales): Continúe con monitoreo estrecho, trate causas subyacentes 2
• Grado 3 (limita autocuidado): Suspenda terapia hasta mejoría a grado 1, considere corticosteroides si no hay otra causa identificable 2

Consideraciones Especiales de la Terapia Combinada

La combinación ipilimumab + nivolumab tiene un perfil de toxicidad significativamente mayor que la monoterapia. 2 El tiempo medio de aparición de toxicidad hepática grado 3-4 es de 7.4 semanas (rango 2.1-48.0) para la combinación versus 3.7 semanas (rango 3.7-9.4) para nivolumab solo. 2

Riesgo de síndrome hemofagocítico (HLH):

• Considere HLH si presenta fiebre (90.9% de casos), citopenias múltiples (anemia y trombocitopenia en 90.9%), y ferritina elevada (90.9%). 6
• HLH es potencialmente mortal pero tratable con detección temprana; todos los pacientes requieren corticosteroides. 6
• Tres de 22 pacientes reportados murieron por HLH asociado a inhibidores de checkpoint. 6

Inmunosupresión Adicional si Falla Respuesta a Corticosteroides

Para hepatotoxicidad refractaria a corticosteroides (sin mejoría después de 3-5 días):

• Considere micofenolato de mofetilo o azatioprina en consulta con hepatología 1
• La biopsia hepática puede guiar decisiones de inmunosupresión adicional 2, 1

Para plaquetopenia refractaria:

• Rituximab 375 mg/m² semanal por 4 dosis si falla respuesta a corticosteroides + IVIG + agonistas de trombopoyetina 4
• El 82.4% de pacientes logran normalización de plaquetas con tratamiento apropiado 4

Errores Comunes a Evitar

• No subestime la gravedad de la terapia combinada: El 55% desarrolla toxicidad grado 3-4, comparado con 10-27% con ipilimumab solo. 2
• No atribuya todos los síntomas a progresión de enfermedad: Los irAEs pueden aparecer hasta 1 año después de suspender tratamiento. 2
• No reduzca corticosteroides demasiado rápido: Requiere mínimo 4-6 semanas de reducción gradual para hepatotoxicidad. 1
• No ignore citopenias múltiples: Pueden indicar HLH, que requiere manejo urgente. 6
• No transfunda plaquetas rutinariamente: La trombocitopenia inmunomediada responde a inmunosupresión, no a transfusiones (excepto en sangrado activo). 3, 4