What are the diagnostic criteria for hereditary hemochromatosis?

Criterios Diagnósticos de la Hemocromatosis Hereditaria

El diagnóstico de hemocromatosis hereditaria se establece mediante la combinación de saturación de transferrina ≥45%, ferritina sérica elevada (>300 µg/L en hombres, >200 µg/L en mujeres), y confirmación genética de homocigosidad para la mutación C282Y del gen HFE. 1, 2

Criterios de Laboratorio Iniciales

Ambas pruebas deben realizarse simultáneamente como evaluación de primera línea:

• Saturación de transferrina (ST) ≥45% es el marcador más sensible y el umbral primario que desencadena evaluación adicional 1, 2
• Ferritina sérica con umbrales específicos por sexo:
  • Hombres: >300 µg/L 1, 2
  • Mujeres: >200 µg/L 1, 2

La combinación de ambos parámetros proporciona la mayor precisión diagnóstica; nunca confiar en una sola prueba 2. Una ST <45% combinada con ferritina normal tiene un valor predictivo negativo del 97% para excluir sobrecarga de hierro en menores de 35 años 2.

Criterios Genéticos

Cuando la ST ≥45% y/o la ferritina está elevada, se debe proceder inmediatamente al análisis de mutaciones HFE (C282Y y H63D): 1, 2

• Homocigosidad C282Y/C282Y confirma el diagnóstico de hemocromatosis relacionada con HFE y representa el 85-90% de los pacientes clínicamente afectados 2, 3
• La mutación C282Y está presente en aproximadamente el 90% de los afectados 1
• La heterocigosidad compuesta (C282Y/H63D) representa solo 3-5% de los casos y tiene menor penetrancia clínica 2, 3

Advertencia crítica: La ferritina puede estar falsamente elevada por inflamación, enfermedad hepática crónica, linfomas y otras condiciones inflamatorias 2. Antes de proceder con pruebas genéticas, deben excluirse causas secundarias de hiperferritinemia como consumo crónico de alcohol, condiciones inflamatorias, necrosis celular, malignidad, enfermedad hepática grasa no alcohólica y síndrome metabólico 2.

Criterios Fenotípicos Históricos

Aunque el estándar de oro histórico era la biopsia hepática para medir la concentración de hierro hepático mediante tinción, con el advenimiento de las pruebas genéticas, la biopsia hepática ya no se usa ampliamente para confirmar el diagnóstico 1.

La biopsia hepática está indicada actualmente solo en circunstancias específicas: 2

• Ferritina >1,000 µg/L
• Enzimas hepáticas elevadas (ALT/AST)
• Hepatomegalia al examen físico
• Edad >40 años en homocigotos C282Y
• Recuento plaquetario <200 × 10⁹/L

Esta combinación (ferritina >1,000 µg/L con ALT/AST elevadas y plaquetas <200) predice cirrosis en el 80% de los homocigotos C282Y 2.

Situaciones Clínicas que Justifican Evaluación

Las siguientes presentaciones clínicas deben desencadenar estudios de hierro: 2

• Manifestaciones clásicas: fatiga, molestias en cuadrante superior derecho, artralgia de articulaciones metacarpofalángicas, disfunción sexual, síntomas de insuficiencia cardíaca, o diabetes
• Hallazgos físicos: hepatomegalia (especialmente con cirrosis), hiperpigmentación cutánea, atrofia testicular, insuficiencia cardíaca congestiva, artritis, o condrocalcinosis
• Resultados anormales inexplicables de enzimas hepáticas
• Familiares de primer grado de individuos con hemocromatosis confirmada

Algoritmo Diagnóstico Paso a Paso

1. Ordenar simultáneamente: hemograma completo con índices eritrocitarios, ferritina sérica y saturación de transferrina 2

2. Si ST ≥45% y/o ferritina elevada: proceder al análisis genético HFE para mutaciones C282Y y H63D 1, 2

3. Antes de ordenar pruebas genéticas, realizar consejería sobre: 2

   • Eficacia del tratamiento con flebotomía
   • Costos de pruebas y monitoreo continuo
   • Implicaciones para asegurabilidad y empleo
   • Impacto psicológico del etiquetado de enfermedad
   • Necesidad de tamizaje familiar
   • Posibilidad de genotipos inciertos o variantes

4. Si se confirma homocigosidad C282Y: evaluar enfermedad hepática avanzada mediante los criterios de biopsia mencionados anteriormente 2

5. Tamizaje familiar: realizar tanto pruebas genéticas HFE como fenotípicas (ST y ferritina) simultáneamente en familiares de primer grado de casos confirmados 2

Trampas Comunes a Evitar

• No usar ferritina sola para tamizaje: la ST es el marcador temprano más sensible y siempre debe medirse concurrentemente 2
• Una ferritina normal no descarta hemocromatosis en individuos jóvenes: solo aproximadamente el 70% de los homocigotos C282Y exhiben ferritina elevada 2
• No se recomienda el tamizaje poblacional amplio debido a baja penetrancia y beneficio incierto del tratamiento temprano en individuos asintomáticos genotipo-positivos 1, 2
• El tamizaje dirigido es apropiado para individuos con síntomas sugestivos, pruebas de función hepática anormales de etiología poco clara, historia familiar de hemocromatosis, o tamizaje único de hombres blancos no hispanos asintomáticos 2

Penetrancia Variable

Advertencia importante: No todos los individuos con mutaciones C282Y homocigotas desarrollan enfermedad clínica. En un gran estudio poblacional, todos los homocigotos C282Y tenían saturación de transferrina elevada, pero solo el 58% desarrolló sobrecarga de hierro tisular progresiva 3. El 28.4% de los hombres homocigotos y el 1.2% de las mujeres homocigotas desarrollan enfermedad relacionada con sobrecarga de hierro 3.