How should I manage a patient with normal lipoprotein(a) and LDL‑cholesterol of 195 mg/dL indicating probable familial hypercholesterolemia?

Management eines Patienten mit normalem Lipoprotein(a) und LDL-Cholesterin von 195 mg/dL bei wahrscheinlicher familiärer Hypercholesterinämie

Bei einem LDL-Cholesterin von 195 mg/dL (5,0 mmol/L) mit Verdacht auf familiäre Hypercholesterinämie (FH) sollten Sie sofort eine genetische Testung veranlassen und parallel mit einer hochintensiven Statintherapie beginnen, unabhängig vom normalen Lipoprotein(a)-Spiegel. 1

Diagnostisches Vorgehen

Bestätigung der FH-Diagnose

• Wenden Sie die Dutch Lipid Clinic Network- oder Simon Broome-Kriterien an, um die klinische Diagnose zu stellen, die LDL-Cholesterin, Familienanamnese einer vorzeitigen koronaren Herzkrankheit und physische Stigmata (Sehnenxanthome, Xanthelasmen, Arcus corneae) berücksichtigen. 1

• Ein LDL-Cholesterin ≥190 mg/dL (≥4,9 mmol/L) bei Erwachsenen ohne sekundäre Ursachen legt FH stark nahe und rechtfertigt die phänotypische Untersuchung von Verwandten ersten Grades. 1

• Messen Sie das LDL-Cholesterin bei mindestens zwei separaten Gelegenheiten (>2 Wochen, aber <3 Monate auseinander), um die Diagnose zu bestätigen. 2

Genetische Testung

• Führen Sie eine genetische Testung bei allen Patienten mit definitiver oder hochwahrscheinlicher phänotypischer FH durch, insbesondere wenn eine Kaskadenuntersuchung geplant ist. 3, 1

• Die Testung sollte mittels Next-Generation-Sequenzierung aller Exons und Exon-Intron-Grenzen der Gene LDLR, APOB, PCSK9 und LDLRAP1 erfolgen, einschließlich der Analyse von Deletionen und Duplikationen in LDLR. 1

• Die genetische Testung erhöht die diagnostische Präzision, ermöglicht eine genauere Risikostratifizierung, verbessert die Therapieadhärenz und ermöglicht eine kosteneffektive Kaskadenuntersuchung von Familienmitgliedern. 4, 1

Bedeutung des normalen Lipoprotein(a)

• Ein normales Lipoprotein(a) schließt FH nicht aus, da Lipoprotein(a)-Spiegel bei Patienten mit und ohne FH-Mutationen ähnlich sein können. 5

• Hohe Lipoprotein(a)-Spiegel können bis zu einem Viertel aller klinischen FH-Diagnosen erklären, da Lipoprotein(a)-Cholesterin im LDL-Cholesterin mitgemessen wird. 5, 6

• Bei normalem Lipoprotein(a) ist das erhöhte LDL-Cholesterin tatsächlich auf die FH zurückzuführen und nicht durch Lipoprotein(a) verfälscht, was die Diagnose stärkt. 3

Therapeutisches Vorgehen

Sofortige Pharmakotherapie

• Beginnen Sie unverzüglich mit einer hochintensiven Statintherapie (Atorvastatin 40-80 mg täglich oder Rosuvastatin 20-40 mg täglich) mit dem Ziel einer ≥50% LDL-Cholesterin-Reduktion vom Ausgangswert. 2, 7

• Verzögern Sie die Pharmakotherapie nicht zugunsten alleiniger Lebensstilmodifikationen, da FH-Patienten von Geburt an lebenslang erhöhtem LDL-Cholesterin ausgesetzt sind, was eine frühe aggressive Behandlung unerlässlich macht. 2

• Bei Kindern ≥10 Jahren mit LDL-Cholesterin ≥190 mg/dL (4,9 mmol/L) ist eine medikamentöse Therapie nach 6-12 Monaten Diättherapie indiziert, oder bei LDL-Cholesterin ≥160 mg/dL (4,1 mmol/L) zusammen mit zwei weiteren kardiovaskulären Risikofaktoren oder positiver Familienanamnese. 3

Eskalationsalgorithmus

Wenn das LDL-Cholesterin nach 4-6 Wochen auf maximal tolerierter Statintherapie >100 mg/dL bleibt:

• Fügen Sie Ezetimib 10 mg täglich hinzu, was eine zusätzliche 15-25% LDL-Cholesterin-Reduktion bewirkt. 2

Wenn das LDL-Cholesterin trotz Statin plus Ezetimib ≥100 mg/dL bleibt:

• Fügen Sie einen PCSK9-Inhibitor hinzu, der eine ≥50% zusätzliche LDL-Cholesterin-Reduktion bewirkt und gut verträglich ist. 2

Behandlungsziele basierend auf Risikostratifizierung

• Ohne zusätzliche ASCVD-Risikofaktoren: LDL-Cholesterin <135 mg/dL oder ca. 50% Reduktion vom Ausgangswert. 2

• Mit zusätzlichen ASCVD-Risikofaktoren: LDL-Cholesterin <100 mg/dL. 2

• Mit etablierter ASCVD: LDL-Cholesterin <70 mg/dL. 2

Überwachungsstrategie

• Kontrollieren Sie das Lipidprofil 4-6 Wochen nach Therapiebeginn oder -anpassung und passen Sie die Dosierung bei Bedarf an. 3, 2

• Überwachen Sie Leberenzyme vor Therapiebeginn und klinisch indiziert danach, und kontrollieren Sie die Kreatinkinase bei Muskelsymptomen. 2, 7

• Wiederholen Sie das Lipidprofil alle 6-12 Wochen, bis die Ziele erreicht sind. 2

Spezialistenüberweisung und Kaskadenuntersuchung

• Überweisen Sie alle Patienten mit Verdacht auf oder bestätigter FH an ein Spezialistenzentrum mit Expertise in Lipidologie, Genetik und ASCVD-Prävention für weitere Beurteilung und Behandlungsplanung. 4, 1

• Nach Identifizierung einer pathogenen Variante beim Indexpatienten sollte eine Kaskaden-Gentestung für diese spezifische Variante allen Verwandten ersten Grades angeboten werden, dann sequenziell Verwandten zweiten und dritten Grades. 3, 1

Wichtige Fallstricke

• Unterschätzen Sie nicht die Bedeutung der frühen Intervention: Unbehandelte FH führt bei 50% der Männer bis zum Alter von 50 Jahren und bei 25% der Frauen zu klinischer kardiovaskulärer Erkrankung. 4

• Verwenden Sie keine Gallensäure-Sequestratoren bei Triglyceriden >200 mg/dL, und seien Sie vorsichtig bei der Kombination von Fibraten mit Statinen wegen erhöhtem Myositis-Risiko. 2

• Weisen Sie Patienten an, Muskelsymptome sofort zu melden (unerklärliche Muskelschmerzen, Druckempfindlichkeit oder Schwäche, besonders wenn begleitet von Unwohlsein oder Fieber). 7

• Führen Sie ein Familienscreening durch, um andere betroffene Personen zu identifizieren, da die Kaskadenuntersuchung hochgradig kosteneffektiv ist. 2