Síndrome del X Frágil
El síndrome del X frágil es el síndrome genético más fuertemente asociado con autismo que se presenta en familias, incluyendo entre primos. 1
Evidencia de la Asociación
El síndrome del X frágil representa la causa hereditaria más común de discapacidad intelectual y la causa monogénica más frecuente de trastorno del espectro autista (TEA). 2
Prevalencia en Población Autista
- Aproximadamente 20% de los niños varones con síndrome del X frágil cumplen criterios diagnósticos para TEA cuando se evalúan con criterios objetivos. 1
- Los estudios tempranos encontraron tasas de 5.3-8% de X frágil en cohortes no seleccionadas de niños con autismo. 1
- Los estudios más recientes reportan tasas más bajas (0.5% en 1,215 niños con TEA), probablemente debido a mejor reconocimiento temprano del síndrome del X frágil, lo que resulta en que estos niños no sean referidos a clínicas de autismo. 1
Patrón de Herencia Familiar
El síndrome del X frágil se hereda de manera ligada al cromosoma X, lo que explica su presentación en múltiples miembros de la familia, incluyendo primos varones relacionados a través de mujeres portadoras. 1
- Las mujeres heterocigotas para la mutación completa típicamente están menos severamente afectadas, con aproximadamente la mitad presentando coeficiente intelectual normal o limítrofe. 3
- La transmisión de varón a varón descarta la herencia ligada al X como modo predominante en todos los casos de autismo, pero el X frágil sigue siendo la causa genética identificable más común. 4
Recomendaciones de Tamizaje
Para Varones con Autismo
Se recomienda que todos los varones con autismo inexplicado sean evaluados para síndrome del X frágil. 1
Esta recomendación se basa en:
- La alta asociación entre ambas condiciones 1
- El patrón de herencia familiar que permite consejería genética apropiada 1
- Las implicaciones para el manejo y pronóstico 2
Para Mujeres con Autismo
El tamizaje "rutinario" de mujeres con TEA para X frágil no cumple criterios basados en evidencia, ya que ningún estudio identificó pacientes femeninas con resultados anormales de X frágil en cohortes no seleccionadas. 1
Sin embargo, se debe considerar seriamente ordenar estudios de X frágil en mujeres con TEA cuando existan: 1
- Fenotipo compatible con X frágil
- Historia familiar positiva para trastornos del neurodesarrollo ligados al X
- Insuficiencia ovárica prematura, ataxia o temblores en familiares cercanos
Otros Síndromes Genéticos Asociados
Aunque el X frágil es el más común, otros síndromes genéticos también se asocian con autismo familiar: 1
Trastornos del Espectro MECP2
- En niñas con TEA no sindrómico, 4% tienen mutaciones patogénicas en MECP2 (rango: 0-20%). 1
- Las duplicaciones de MECP2 en varones también se asocian con fenotipo de TEA. 1
Condiciones Relacionadas con PTEN
- En pacientes con TEA y macrocefalia (perímetro cefálico >2.5 desviaciones estándar), 16% tienen mutaciones PTEN. 1
- Se recomienda prueba de PTEN en pacientes con TEA con perímetro cefálico por encima del percentil 98. 1
Consideraciones Clínicas Importantes
Variabilidad Fenotípica
El síndrome del X frágil presenta considerable variabilidad en su expresión clínica, incluso dentro de la misma familia, lo que puede explicar por qué algunos primos están más severamente afectados que otros. 1
Evaluación Genética Integral
Cuando hay historia familiar de autismo, el rendimiento diagnóstico de estudios genéticos aumenta significativamente. 1 El análisis cromosómico por microarreglos (CMA) debe ser la prueba de primera línea, con rendimiento diagnóstico de aproximadamente 40% en población con TEA. 1
Implicaciones para Consejería Genética
La identificación del síndrome del X frágil en un miembro de la familia tiene implicaciones importantes para el asesoramiento genético de otros familiares, incluyendo primos y futuros hijos. 1