What hereditary syndrome is most commonly associated with autism that runs in families (including among cousins), and which genetic tests should be ordered first for a male with autism and no other clear explanation?

Síndrome Autista: Síndrome Hereditario Más Común y Pruebas Genéticas Iniciales

El síndrome de X frágil es el síndrome hereditario más frecuentemente asociado con autismo que se transmite en familias (incluyendo entre primos), y todos los varones con autismo sin otra explicación clara deben ser evaluados primero con pruebas de X frágil. 1, 2

Síndrome de X Frágil: La Conexión Hereditaria Principal

El síndrome de X frágil representa la causa genética heredable más común de autismo que afecta múltiples miembros familiares:

• Aproximadamente 20% de los varones con X frágil cumplen criterios diagnósticos para trastorno del espectro autista cuando se evalúan con herramientas objetivas 1, 2
• La herencia ligada al cromosoma X explica por qué afecta a múltiples varones en la familia, especialmente primos relacionados a través de mujeres portadoras 2
• Estudios tempranos reportaron prevalencia de 5.3-8% de X frágil en cohortes no seleccionadas de niños con autismo, aunque estudios más recientes muestran 0.5% (probablemente por mejor reconocimiento temprano) 1, 2

Recomendación de Pruebas Genéticas para Varones con Autismo

Primera Línea: Prueba de X Frágil

Se recomienda que todos los varones con autismo inexplicado sean evaluados para síndrome de X frágil 1, 2. Esta recomendación se basa en:

• La alta co-ocurrencia entre ambas condiciones 2
• El patrón de herencia ligado al X que permite consejería genética dirigida para otros familiares 2
• Las implicaciones para el manejo médico y estrategias preventivas de salud 1

Evaluación Genética Escalonada

Nivel Pre-evaluación:

• Confirmación del diagnóstico de autismo por profesional entrenado usando criterios objetivos 1
• Análisis cromosómico de alta resolución y estudios de X frágil pueden realizarse antes de la referencia 1

Primera Línea (Tier 1):

• Examen físico con atención especial a características dismórficas, incluyendo evaluación con lámpara de Wood 1
• Análisis cromosómico de alta resolución si no se ha realizado 1
• Prueba de ADN para X frágil si no se ha realizado 1

Segunda Línea (Tier 2):

• Microarreglo cromosómico (hibridación genómica comparativa) con rendimiento diagnóstico de aproximadamente 40% 3, 4
• Prueba del gen MECP2 (solo en mujeres) 1
• Prueba del gen PTEN si la circunferencia cefálica es >2.5 desviaciones estándar sobre la media 1

Consideraciones Especiales para Mujeres

Las pruebas rutinarias de X frágil NO están respaldadas para mujeres con autismo, ya que estudios de cohortes no seleccionadas no han identificado resultados anormales 1, 2. Sin embargo, debe considerarse la prueba cuando existen: 1, 2

• Fenotipo compatible con X frágil
• Historia familiar positiva de trastornos del neurodesarrollo ligados al X
• Insuficiencia ovárica prematura, ataxia o temblores en familiares cercanos

Otros Síndromes Genéticos Relevantes

Trastornos del Gen MECP2

• Aproximadamente 4% de niñas con autismo no sindrómico tienen mutaciones patogénicas en MECP2 (rango: 0-20%) 1
• Duplicaciones de MECP2 en varones también se asocian con fenotipo autista 1
• Las mutaciones R306C y T158M se asocian específicamente con diagnóstico de autismo 1

Condiciones Relacionadas con PTEN

• En individuos con autismo y macrocefalia (>2.5 DE sobre la media), 16% tienen mutaciones en PTEN 2
• La prueba de PTEN está recomendada cuando la circunferencia cefálica excede el percentil 98 1

Variabilidad Fenotípica y Consejería Familiar

Advertencia crítica: El X frágil exhibe considerable variabilidad fenotípica incluso dentro de la misma familia, explicando diferente severidad entre primos afectados 2. Esta variabilidad puede incluir:

• Individuos con habilidades cognitivas y sociales dentro del rango normal 1
• Presentaciones que varían desde síntomas neurológicos (convulsiones), trastorno por déficit de atención, discapacidad intelectual, hasta trastornos afectivos mayores en diferentes familiares 1

Identificar X frágil en un miembro familiar tiene implicaciones importantes para la consejería genética de otros parientes, incluyendo primos y futura descendencia 2. El riesgo de recurrencia aumenta marcadamente cuando existe historia familiar de autismo 4.

Rendimiento Diagnóstico y Estrategia Práctica

Cuando el análisis cromosómico inicial es negativo:

• El microarreglo cromosómico (CMA) debe ser la prueba genética de primera línea, ofreciendo rendimiento diagnóstico de aproximadamente 40% en población con autismo 3, 4
• Si CMA es negativo, la secuenciación del exoma completo proporciona rendimiento diagnóstico adicional de 15-25% 3, 4
• La prueba de X frágil en pacientes con deterioro del neurodesarrollo y problemas conductuales produce resultado positivo en aproximadamente 0.5% de cohortes no seleccionadas 3