What is the appropriate staging workup and management plan for an adult newly diagnosed with pulmonary mucinous adenocarcinoma on biopsy?

Adenocarcinoma Mucinoso Pulmonar

Clasificación y Diagnóstico Patológico

El adenocarcinoma mucinoso pulmonar debe clasificarse como una variante invasiva del adenocarcinoma según la clasificación de la OMS, y el diagnóstico debe incluir inmunohistoquímica específica para guiar el tratamiento dirigido. 1

• El término "carcinoma bronquioloalveolar (BAC)" está fuertemente desaconsejado y no debe utilizarse 1
• El adenocarcinoma mucinoso se clasifica como variante invasiva con morfología mucinosa, coloide, fetal o entérica 1
• Para tumores confinados a un solo lóbulo, el descriptor T se basa en el tamaño; si el tamaño no puede determinarse pero permanece en un solo lóbulo, se designa como T3 1
• La afectación de múltiples lóbulos ipsilaterales constituye enfermedad T4, mientras que las lesiones bilaterales se consideran M1a 1

Características Moleculares Distintivas

El adenocarcinoma mucinoso pulmonar tiene un perfil molecular único que difiere significativamente de otros adenocarcinomas, con ausencia casi completa de mutaciones EGFR y mayor prevalencia de mutaciones KRAS y reordenamientos ALK. 2, 3, 4

• Las mutaciones KRAS ocurren en 22-62% de los casos, siendo más prevalentes en el adenocarcinoma mucinoso invasivo y en tumores del lóbulo inferior 2, 3, 5
• Los reordenamientos ALK se detectan en 33-34% de los pacientes, más frecuentes en lóbulos superior/medio, estadio III-IV, y no fumadores 3, 5
• Las mutaciones EGFR son extremadamente raras (0-7% de los casos), lo que contrasta marcadamente con otros adenocarcinomas pulmonares 2, 4
• La expresión de TTF-1 es variable: positiva en el subtipo sólido predominante con producción de mucina, pero típicamente negativa en el adenocarcinoma mucinoso invasivo 5

Advertencia crítica: No asuma que el adenocarcinoma mucinoso responderá a inhibidores de EGFR como otros adenocarcinomas; la ausencia de mutaciones EGFR hace que esta terapia sea ineficaz 4

Estadificación Inicial Requerida

Todo paciente con adenocarcinoma mucinoso pulmonar recién diagnosticado debe someterse a TC de tórax con contraste, PET-TC, y estadificación mediastínica invasiva cuando esté indicada. 1, 6

Estudios de Imagen Obligatorios:

• TC de tórax con contraste IV para evaluar invasión mediastínica, pared torácica, ganglios hiliares, y metástasis hepáticas 1
• PET-TC con FDG para detectar ganglios mediastínicos y metástasis a distancia ocultas en TC 1, 6
• Imagen cerebral (RM preferida) para descartar metástasis cerebrales 6
• TC de abdomen superior con contraste para evaluar glándulas suprarrenales e hígado 1

Estadificación Ganglionar:

• Los ganglios >10 mm en diámetro de eje corto son sospechosos y requieren confirmación patológica 1
• La estadificación mediastínica invasiva (mediastinoscopia, EBUS-TBNA, o EUS-FNA) está indicada antes de la resección quirúrgica en pacientes con tumor central o adenopatía N1 1, 6
• La TC sola es inadecuada para estadificación ganglionar mediastínica debido a baja sensibilidad y especificidad 1

Pruebas Moleculares Esenciales

Aunque las mutaciones EGFR son raras, debe realizarse panel molecular completo incluyendo EGFR, ALK, KRAS, ROS1, y PD-L1 para identificar los pocos casos tratables con terapia dirigida. 1, 6, 3

• El estado mutacional de EGFR debe analizarse sistemáticamente mediante secuenciación en adenocarcinomas no escamosos 1
• Las pruebas de reordenamiento ALK deben realizarse, especialmente en no fumadores o fumadores leves (<15 paquetes-año) 1, 3
• La expresión de PD-L1 debe evaluarse, aunque típicamente es baja (<50% en la mayoría de casos) 4
• Debe obtenerse tejido suficiente en la biopsia inicial para permitir todas las pruebas moleculares sin necesidad de rebiopsia 1

Trampa común: No omita las pruebas de ALK asumiendo que todos los adenocarcinomas mucinosos son ALK-negativos; un tercio de los casos son ALK-positivos y responden a inhibidores de ALK 3, 5

Manejo por Estadio

Enfermedad Estadio I-II (Localizada):

La resección quirúrgica mediante lobectomía con disección ganglionar mediastínica ipsilateral es el tratamiento estándar para enfermedad en estadio temprano. 6, 7

• Lobectomía con muestreo ganglionar mediastínico sistemático o linfadenectomía completa 6
• La cirugía debe ser realizada por cirujano torácico certificado que realice ≥4 resecciones anatómicas mensuales 6
• Quimioterapia adyuvante está recomendada para enfermedad estadio II 6
• SBRT (radioterapia estereotáctica corporal) es la alternativa para pacientes inoperables o que rechazan cirugía 6

Enfermedad Estadio III (Localmente Avanzada):

• Estadio IIIA: Enfoque multimodal con cirugía, quimioterapia y/o radioterapia 6
• Estadio IIIB: Quimiorradioterapia concurrente definitiva 7

Enfermedad Estadio IV (Metastásica):

Para enfermedad metastásica, la quimioterapia basada en platino es el tratamiento estándar, con terapia dirigida reservada para los raros casos ALK-positivos. 1, 6, 4

• Inhibidores de ALK (alectinib, brigatinib, crizotinib) como terapia de primera línea para casos ALK-positivos 6, 3
• Quimioterapia combinada basada en platino para pacientes con buen estado funcional sin mutaciones accionables 1
• La inmunoterapia tiene eficacia limitada dado que la expresión de PD-L1 es típicamente baja 4

Consideraciones especiales:

• Metástasis cerebral solitaria: resección quirúrgica seguida de radioterapia cerebral total o radiocirugía 1
• Metástasis suprarrenal solitaria: considerar resección en pacientes seleccionados 1

Pronóstico y Seguimiento

El pronóstico del adenocarcinoma mucinoso es similar al de otros adenocarcinomas cuando se estratifica por estadio, con supervivencia a 5 años de 50% para estadio I, pero solo 8-16 meses de supervivencia mediana para estadio IV. 4, 5

• Supervivencia global a 5 años: 38-50% para todos los estadios combinados 5
• Factores de mal pronóstico: tumores grandes, estadio avanzado, metástasis ganglionares 5
• El adenocarcinoma mucinoso mínimamente invasivo (m-MIA) tiene el mejor pronóstico 5
• Las mutaciones KRAS son paradójicamente un factor pronóstico positivo independiente para progresión postoperatoria 5

Protocolo de Seguimiento:

• Seguimiento estrecho cada 6 semanas después de terapia de primera línea 1
• Seguimiento radiológico cada 6-12 semanas para permitir inicio temprano de terapia de segunda línea 1
• Considerar rebiopsia en progresión de enfermedad para identificar nuevos blancos moleculares 1

Advertencia crítica: El adenocarcinoma mucinoso tipo neumónico con consolidación lobar tiene menos metástasis ganglionares o a distancia que el adenocarcinoma no mucinoso, pero peor pronóstico que los adenocarcinomas con opacidades en vidrio esmerilado multifocales 8