What research and guidelines exist for using apixaban in patients receiving chronic intermittent hemodialysis?

Apixaban ở bệnh nhân lọc máu chu kỳ

Đối với bệnh nhân lọc máu chu kỳ có rung nhĩ, apixaban 5 mg hai lần/ngày là lựa chọn ưu tiên dựa trên hướng dẫn của Hiệp hội Tim mạch Hoa Kỳ và dữ liệu quan sát cho thấy hiệu quả và an toàn vượt trội so với warfarin, chỉ giảm liều xuống 2.5 mg hai lần/ngày khi bệnh nhân ≥80 tuổi HOẶC cân nặng ≤60 kg. 1, 2

Khuyến cáo từ các hướng dẫn lâm sàng chính

Hướng dẫn Hoa Kỳ (2019-2026)

• American Heart Association/American College of Cardiology/Heart Rhythm Society khuyến cáo apixaban hoặc warfarin "có thể hợp lý" (Class IIb, bằng chứng chất lượng trung bình) cho bệnh nhân lọc máu có rung nhĩ. 3, 1

• American College of Cardiology khuyến cáo cụ thể apixaban 5 mg hai lần/ngày cho bệnh nhân lọc máu ổn định, giảm xuống 2.5 mg hai lần/ngày chỉ khi ≥80 tuổi HOẶC ≤60 kg. 1, 4

• Apixaban được FDA chấp thuận cho bệnh nhân lọc máu dựa trên dữ liệu dược động học, mặc dù các thử nghiệm lâm sàng chính đã loại trừ nhóm bệnh nhân này. 1, 2

Hướng dẫn Châu Âu

• European Heart Rhythm Association không khuyến cáo sử dụng NOAC thường quy ở bệnh nhân CrCl <15 mL/phút hoặc lọc máu do thiếu bằng chứng từ các nghiên cứu kết cục cứng. 3, 1

• Tuy nhiên, apixaban có thanh thải thận thấp nhất (27%) trong tất cả các DOAC, làm cho nó có lợi thế lý thuyết trong suy thận nặng. 1, 5, 4

Bằng chứng lâm sàng quan trọng

Nghiên cứu RENAL-AF (2022)

• Đây là thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng duy nhất so sánh apixaban với warfarin ở bệnh nhân lọc máu có rung nhĩ (n=154). 6

• Nghiên cứu dừng sớm do khó tuyển chọn, không đủ công suất thống kê để kết luận về tỷ lệ chảy máu lớn hoặc chảy máu lâm sàng có ý nghĩa (32% với apixaban vs 26% với warfarin; HR 1.20,95% CI 0.63-2.30). 6

• Tỷ lệ đột quỵ/thuyên tắc hệ thống tương đương (3.0% vs 3.3%), nhưng biến cố chảy máu thường gặp hơn đột quỵ gấp 10 lần trong cả hai nhóm. 6

• Time in therapeutic range (INR 2.0-3.0) với warfarin chỉ đạt 44%, cho thấy khó kiểm soát INR ở nhóm bệnh nhân này. 6

Dữ liệu quan sát từ US Renal Data System

• Phân tích hồi cứu 25,523 bệnh nhân lọc máu cho thấy apixaban liều chuẩn (5 mg hai lần/ngày) có nguy cơ đột quỵ, tử vong và chảy máu lớn thấp hơn so với cả apixaban liều giảm và warfarin. 1

• Apixaban giảm 28% nguy cơ chảy máu lớn so với warfarin (HR 0.72,95% CI 0.59-0.87; P<0.001). 1

• Không có sự khác biệt về đột quỵ/thuyên tắc hệ thống giữa apixaban và warfarin (HR 0.88,95% CI 0.69-1.12). 1

Cơ sở dược động học

Nghiên cứu liều ổn định (2017)

• Nghiên cứu dược động học quan trọng nhất cho thấy apixaban 2.5 mg hai lần/ngày ở bệnh nhân lọc máu tạo ra nồng độ tương đương với liều 5 mg hai lần/ngày ở người có chức năng thận bình thường. 1, 7

• Apixaban 5 mg hai lần/ngày dẫn đến nồng độ siêu trị liệu (AUC 6045 ng·h/mL, nồng độ đáy 218 ng/mL - trên phân vị thứ 90 của liều chuẩn). 7

• Lọc máu chỉ loại bỏ 4% thuốc, cho thấy không cần điều chỉnh liều quanh thời gian lọc máu. 7

• Có sự tích lũy đáng kể thuốc giữa ngày 1 và ngày 8 với cả hai liều. 7

Thuật toán lựa chọn liều cụ thể

Cho bệnh nhân rung nhĩ trên lọc máu

Bước 1: Bắt đầu với liều chuẩn 5 mg hai lần/ngày 1, 4, 2

Bước 2: Giảm xuống 2.5 mg hai lần/ngày CHỈ KHI đáp ứng MỘT trong các tiêu chí sau:

• Tuổi ≥80 năm, HOẶC
• Cân nặng ≤60 kg 1, 4, 2

Lưu ý quan trọng: Không giảm liều dựa trên "cảm giác yếu đuối" hoặc lo ngại chủ quan - việc giảm liều không đúng chỉ định (10-40% đơn thuốc) liên quan đến kết cục kém hơn. 1

Tương tác thuốc cần tránh

• Tuyệt đối chống chỉ định: Sử dụng đồng thời chất ức chế mạnh CYP3A4 VÀ P-glycoprotein (ketoconazole, ritonavir, itraconazole). 1, 4

• Tránh: Chất cảm ứng mạnh CYP3A4 (rifampin, carbamazepine, phenytoin). 1

• Tránh: Thuốc kháng tiểu cầu đồng thời (kể cả aspirin liều thấp) do tăng đáng kể nguy cơ chảy máu. 1, 4

So sánh với các lựa chọn khác

Warfarin

• Warfarin vẫn là lựa chọn thay thế nhưng có hồ sơ an toàn kém hơn: tăng nguy cơ chảy máu lớn, không giảm tử vong hay đột quỵ trong phân tích gộp. 1

• Warfarin có thể gây calciphylaxis - biến chứng hiếm nhưng thường tử vong do vôi hóa và tắc nghẽn động mạch da, không thấy với apixaban. 1

• Khó duy trì TTR >65-70% ở bệnh nhân lọc máu (chỉ 44% trong RENAL-AF). 6

Các DOAC khác

• Dabigatran: Tuyệt đối chống chỉ định - thanh thải thận 80%, tăng 45-76% nguy cơ chảy máu lớn. 1

• Rivaroxaban: Không khuyến cáo - thanh thải thận 66%, tăng 45-76% nguy cơ chảy máu. 1

• Edoxaban: Tuyệt đối chống chỉ định - thanh thải thận 50%, không có hướng dẫn liều cho lọc máu. 1

Cảnh báo và bẫy lâm sàng quan trọng

Nguy cơ chảy máu

• BMI là yếu tố nguy cơ độc lập chính cho chảy máu ở bệnh nhân lọc máu dùng apixaban (OR 0.9,95% CI 0.8-0.99; p=0.023). 8

• Tỷ lệ chảy máu lớn 15.2%, chảy máu nhỏ 36.4% trong nghiên cứu quan sát. 8

• Chảy máu có thể xảy ra ở vị trí không thường gặp (màng phổi, màng tim, nội sọ) ở bệnh nhân suy thận nặng. 1

Thay thế bằng bít tai nhĩ trái

• Bít tai nhĩ trái qua da (thiết bị Watchman) là lựa chọn hợp lý cho bệnh nhân có nguy cơ cao cả đột quỵ lẫn chảy máu, tránh được nguy cơ chảy máu từ thuốc chống đông. 1

Giám sát và theo dõi

• Đánh giá chức năng thận trước khi bắt đầu và ít nhất hàng năm, thường xuyên hơn nếu có bệnh cấp tính. 5, 4

• Sử dụng công thức Cockcroft-Gault để tính thanh thải creatinine (phương pháp dùng trong các thử nghiệm chính). 4

• Không cần giám sát định kỳ hoạt tính kháng Xa vì không có mối tương quan rõ ràng giữa nồng độ thuốc và biến cố chảy máu. 6

Bằng chứng đang chờ kết quả

• Thử nghiệm AXADIA (dự kiến hoàn thành 2022) đang so sánh apixaban 2.5 mg hai lần/ngày với phenprocoumon, bao gồm nghiên cứu phụ dược động học. 3

• Kết quả từ các thử nghiệm này có thể làm thay đổi khuyến cáo liều trong tương lai, nhưng hiện tại dữ liệu quan sát ủng hộ liều chuẩn 5 mg. 3, 1