What is the indication and recommended dosing regimen of zoledronic acid as adjuvant therapy for early‑stage, hormone‑receptor‑positive, node‑positive breast cancer in postmenopausal women receiving aromatase‑inhibitor treatment?

Indicação de Ácido Zoledrônico em Adjuvância de Câncer de Mama

O ácido zoledrônico deve ser considerado como terapia adjuvante em mulheres pós-menopáusicas (natural ou induzida) com câncer de mama em estágio inicial recebendo terapia endócrina adjuvante, particularmente aquelas com receptores hormonais positivos e linfonodos positivos em uso de inibidores de aromatase. 1

População Alvo e Indicação Principal

• Mulheres pós-menopáusicas (menopausa natural ou induzida por supressão ovariana) com câncer de mama em estágio inicial são as candidatas ideais para terapia adjuvante com bisfosfonatos 1
• A meta-análise do EBCTCG com 26 estudos demonstrou evidência convincente de benefício em pacientes pós-menopáusicas, mas nenhum benefício significativo em mulheres pré-menopáusicas 1
• Pacientes recebendo inibidores de aromatase como terapia endócrina adjuvante são particularmente apropriadas, dado o risco aumentado de perda óssea associada a estes agentes 1

Benefícios Clínicos Demonstrados

Redução de Recorrência Óssea e Fraturas

• Em mulheres pós-menopáusicas, o ácido zoledrônico reduziu significativamente a recorrência óssea (3,4% vs 4,5%; RR 0,73; IC 99% 0,53-1,00; p=0,004) 1
• Redução de fraturas ósseas (RR 0,85; p=0,02) 1
• Importante: Não houve efeito em recorrência distante fora do osso (RR 0,98; p=0,69) 1

Sobrevida Livre de Doença e Sobrevida Global

• No estudo ABCSG-12, em pacientes >40 anos, o ácido zoledrônico reduziu o risco de recorrência em 34% (HR 0,66; p=0,014) e o risco de morte em 49% (HR 0,51; p=0,020) 1
• No estudo AZURE, em mulheres >5 anos pós-menopausa, houve melhora na sobrevida livre de doença com redução de risco relativo de 25% (HR 0,75; IC 95% 0,59-0,96; p=0,02) e redução de morte em 26% (HR 0,74; IC 95% 0,55-0,98; p=0,04) 1
• No estudo ZO-FAST, o ácido zoledrônico imediato reduziu o risco de eventos de sobrevida livre de doença em 34% (HR 0,66; p=0,0375) 1, 2

Recomendações do NCCN

O painel do NCCN recomenda considerar terapia adjuvante com bisfosfonatos para mulheres pós-menopáusicas (natural ou induzida) recebendo terapia endócrina adjuvante. 1

Esta recomendação foi atualizada com base na meta-análise do EBCTCG que incluiu 26 estudos randomizados 1

Regime de Dosagem Recomendado

• Dose: Ácido zoledrônico 4 mg intravenoso 1
• Frequência: A cada 6 meses 1
• Duração: 3 a 5 anos 1
• Tempo de infusão: Mínimo de 15 minutos para minimizar toxicidade renal 1

Requisitos Pré-Tratamento Essenciais

Avaliação Laboratorial Obrigatória

• Verificar creatinina sérica e clearance de creatinina antes de cada infusão 1
• Contraindicação absoluta: Clearance de creatinina <30-35 mL/min 1
• Corrigir deficiência de vitamina D antes do tratamento para prevenir hipocalcemia grave 1
• Monitorar cálcio sérico, eletrólitos, fosfato e magnésio 1

Cuidados Dentários

• Realizar exame odontológico antes de iniciar a terapia para reduzir risco de osteonecrose de mandíbula 1
• A incidência de osteonecrose de mandíbula com ácido zoledrônico 4 mg a cada 6 meses é de aproximadamente 1,26% 1

Suplementação

• Suplementação com cálcio (1.200-1.500 mg diariamente) e vitamina D (400-800 UI diariamente) é obrigatória durante o tratamento 1

Evidência Específica por Subgrupo

Mulheres >5 Anos Pós-Menopausa

• Este subgrupo demonstrou o maior benefício no estudo AZURE, com melhora significativa em sobrevida livre de doença e sobrevida global 1

Mulheres >60 Anos

• No estudo NSABP B-34 com clodronato, pacientes >60 anos tiveram redução de quase 60% em metástases esqueléticas e 40-50% em metástases não-esqueléticas 1

Pacientes com Receptores Hormonais Positivos

• A meta-análise de 7 estudos (AZURE, ABCSG-12, ZO-FAST, Z-FAST, EZO-FAST, NSABP-B34, GAIN) mostrou benefício significativo em pacientes com estado de baixo estrogênio 1

Armadilhas Comuns e Precauções

Não Benefício em Pré-Menopáusicas

• Crítico: Em mulheres pré-menopáusicas sem supressão ovariana, os bisfosfonatos não demonstraram benefício significativo em recorrência óssea 1
• No estudo ABCSG-12, pacientes <40 anos não tiveram melhora em sobrevida livre de doença ou sobrevida global 1

Efeitos Adversos Principais

• Pirexia (febre) ocorre em aproximadamente 9% dos pacientes, mais comum com início imediato 3
• Dor óssea em 13% dos pacientes no grupo de início imediato vs 6,7% no grupo tardio 3
• Sintomas de fase aguda (febre, mialgia, artralgia) ocorrem em 25-40% dos pacientes nas primeiras 3 dias após infusão, resolvendo em 4 dias 1
• Manejo: Acetaminofeno e AINEs são eficazes para sintomas de fase aguda; corticosteroides profiláticos não são recomendados 4

Monitoramento Durante Tratamento

• Verificar creatinina sérica antes de cada infusão anual 1
• Descontinuar se aumento inexplicado de creatinina >0,5 mg/dL 1
• Monitorar marcadores de turnover ósseo a cada 3-6 meses se houver preocupação com supressão excessiva 5

Comparação com Outros Bisfosfonatos

• Ibandronato oral não mostrou efeito em sobrevida livre de doença ou sobrevida global em pacientes com doença linfonodo-positiva 1
• Pamidronato oral não demonstrou benefício em reduzir fraturas ou recorrência óssea 1
• No estudo S0307, não houve diferença de eficácia entre ácido zoledrônico, clodronato e ibandronato, mas o ácido zoledrônico teve maior incidência de osteonecrose de mandíbula (1,26% vs 0,77% vs 0,36%) 1

Duração Ótima de Tratamento

• O estudo SUCCESS A comparou 2 vs 5 anos de ácido zoledrônico e não encontrou diferença significativa em sobrevida livre de doença (HR 0,97; p=0,81) ou sobrevida global (HR 0,98; p=0,90) 1
• Tratamento por 5 anos foi associado a maior frequência de eventos adversos (46,2% vs 27,2%; p=0,001) e maior incidência de osteonecrose de mandíbula (11 casos vs 5 casos) 1
• Recomendação prática: 3 anos de tratamento parece ser adequado, com reavaliação do risco de fratura após este período 1

Prevenção de Perda Óssea Induzida por Terapia

• Em mulheres pré-menopáusicas recebendo supressão ovariana com goserelin + tamoxifeno ou anastrozol, o ácido zoledrônico 4 mg a cada 6 meses preveniu efetivamente a perda óssea significativa (densidade mineral óssea -14,4% sem bisfosfonato vs estável com ácido zoledrônico; p<0,0001) 6
• Em mulheres pós-menopáusicas recebendo letrozol, o ácido zoledrônico imediato resultou em densidade mineral óssea lombar 4% maior aos 12 meses (p<0,0001) e 6,7% maior aos 36 meses (p<0,0001) comparado ao grupo de início tardio 7, 3, 2