In an asymptomatic healthy adult with an isolated indirect (unconjugated) bilirubin elevation on routine labs, what is the most likely diagnosis and what initial work‑up should be performed?

Aumento aislado de la bilirrubina indirecta en un examen de rutina

El diagnóstico más probable es el síndrome de Gilbert, y el estudio inicial debe incluir fraccionamiento de bilirrubina para confirmar que la bilirrubina no conjugada representa >70-80% del total, seguido de un hemograma completo con frotis periférico, recuento de reticulocitos, haptoglobina y LDH para excluir hemólisis. 1, 2

Enfoque diagnóstico inicial

Fraccionamiento de bilirrubina

• Solicite bilirrubina directa (conjugada) e indirecta (no conjugada) como primera prueba para diferenciar el síndrome de Gilbert benigno de enfermedad hepatobiliar seria en un adulto asintomático con hiperbilirrubinemia aislada. 1
• Cuando la fracción indirecta comprende >70-80% de la bilirrubina total (conjugada <20-30%), el síndrome de Gilbert es virtualmente seguro en este contexto clínico. 1, 2
• El síndrome de Gilbert afecta aproximadamente 5-10% de la población y es la causa más común de hiperbilirrubinemia crónica asintomática en adultos jóvenes con enzimas hepáticas normales. 2, 3

Exclusión de hemólisis (obligatoria)

• Antes de atribuir la hiperbilirrubinemia indirecta aislada al síndrome de Gilbert, es obligatorio realizar un estudio de hemólisis que incluya hemograma completo con frotis periférico, recuento de reticulocitos, haptoglobina y LDH. 1, 2
• Las anemias hemolíticas—como enfermedad de células falciformes, talasemia, esferocitosis hereditaria y deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD)—son causas frecuentes de exceso de bilirrubina no conjugada debido al aumento de la destrucción de glóbulos rojos. 2
• La prueba de G6PD es particularmente importante en pacientes de ascendencia africana, mediterránea o asiática, con una prevalencia del 11-13% en pacientes afroamericanos. 2, 4

Pruebas hepáticas complementarias

• Obtenga pruebas de función hepática completas (ALT, AST, fosfatasa alcalina, GGT, albúmina, INR/TP) para evaluar la capacidad sintética hepática y excluir enfermedad parenquimatosa cuando se identifica hiperbilirrubinemia indirecta. 2, 4
• Los niveles de bilirrubina total en el síndrome de Gilbert usualmente están levemente elevados, raramente excediendo 4-5 mg/dL, aunque se han documentado niveles hasta 6 mg/dL en ausencia de cualquier condición desencadenante. 5, 2, 6

Confirmación del diagnóstico de síndrome de Gilbert

Criterios diagnósticos

• El diagnóstico se confirma calculando que la bilirrubina conjugada sea <20-30% de la bilirrubina total en ausencia de hemólisis. 5, 1, 2
• En casos genéticamente confirmados, la bilirrubina no conjugada representa 95 ± 2% del total, comparado con 84 ± 5% en sujetos sanos. 7
• El síndrome de Gilbert es causado por una reducción de la actividad de la enzima uridina 5'-difosfato-glucuronosiltransferasa al 20-30% de su cantidad normal, lo que resulta en conjugación deficiente de bilirrubina con ácido glucurónico. 5, 1

Pruebas genéticas (opcionales)

• Las pruebas genéticas para mutaciones del ADN de la uridina 5'-difosfato-glucuronosiltransferasa pueden considerarse cuando el diagnóstico no está claro, aunque no son necesarias para el manejo clínico en casos típicos con hiperbilirrubinemia no conjugada leve aislada y pruebas hepáticas normales. 5, 2
• El fenotipo clínico puede describirse por un polimorfismo de dinucleótidos en el promotor de la caja TATA del gen UGT-1A1, más frecuentemente (TA)7TAA, que afecta hasta el 36% de los africanos pero solo el 3% de los asiáticos. 8

Lo que NO debe hacer

Errores diagnósticos comunes

• No inicie un estudio hepatobiliar extenso antes del fraccionamiento de bilirrubina; hacerlo conduce a pruebas innecesarias y ansiedad del paciente. 4
• No solicite ecografía abdominal ni imágenes avanzadas para hiperbilirrubinemia indirecta aislada; las imágenes están reservadas para casos con un componente conjugado. 2, 4
• No atribuya hiperbilirrubinemia no conjugada leve aislada a enfermedad hepática significativa en un adulto asintomático; esto representa una sobreinterpretación. 4
• No confunda "bilirrubina directa" con "bilirrubina conjugada"; la bilirrubina directa también incluye delta-bilirrubina, que tiene una vida media prolongada (~21 días) y puede permanecer elevada después de la resolución de la causa subyacente. 5, 1, 4

Cuándo NO se necesitan imágenes

• La ecografía abdominal no está indicada para hiperbilirrubinemia indirecta aislada con transaminasas normales, a menos que se cumplan TODOS los siguientes criterios: 2
  1. El estudio de hemólisis es negativo Y la bilirrubina directa permanece >35% del total
  2. La fosfatasa alcalina o GGT se elevan
  3. La función sintética hepática se deteriora (albúmina baja o INR elevado)

Manejo y consejería del paciente

Tranquilización y educación

• Proporcione tranquilización completa de que el síndrome de Gilbert es una condición hereditaria benigna que no requiere tratamiento, monitoreo ni restricciones de estilo de vida. 2, 4
• Explique que los niveles de bilirrubina pueden fluctuar con enfermedad aguda, ayuno o estrés, pero estas variaciones no tienen significado clínico. 2, 4
• El fenotipo clínico puede no ser aparente con tanta frecuencia como el genotipo determinado, debido a factores ambientales como la glucuronidación hepática de bilirrubina inducida por alcohol, que reduce los niveles séricos de bilirrubina y causa una condición latente. 8

Seguimiento

• No se requiere prueba de seguimiento rutinaria para pacientes con síndrome de Gilbert confirmado y pruebas de función hepática normales. 2, 4
• Si los niveles de bilirrubina aumentan marcadamente (>4-5 mg/dL) o el cuadro clínico cambia, repita la evaluación de hemólisis y reconsidere diagnósticos alternativos. 2, 4

Consideraciones especiales

Trampa diagnóstica crítica con G6PD

• Durante la hemólisis activa, los niveles de la enzima G6PD pueden estar falsamente elevados; un resultado normal no excluye la deficiencia. Se recomienda repetir la prueba después de al menos tres meses si la sospecha clínica permanece alta. 4

Diferenciación de otras causas

• La enfermedad de Wilson usualmente se presenta con niveles séricos altos de bilirrubina (>10 mg/dL, principalmente forma indirecta), hemólisis Coombs-negativa, elevación leve a moderada de enzimas hepáticas y metabolismo alterado del cobre. 2
• La hepatitis viral típicamente se presentaría con enzimas hepáticas elevadas (AST/ALT >400 UI/mL) y niveles más altos de bilirrubina. 2
• La lesión hepática inducida por medicamentos usualmente se presenta con enzimas hepáticas elevadas y un patrón diferente de elevación de bilirrubina, con bilirrubina directa típicamente >35% del total. 5, 2