How are chemotherapeutic agents for gastric cancer classified by drug class and clinical setting?

Clasificación de Quimioterapéuticos para Cáncer Gástrico

Los agentes quimioterapéuticos para cáncer gástrico se clasifican según su clase farmacológica y contexto clínico: fluoropirimidinas (5-FU, capecitabina, S-1), platinos (cisplatino, oxaliplatino), antraciclinas (epirrubicina), taxanos (docetaxel, paclitaxel), inhibidores de topoisomerasa (irinotecán), y terapias dirigidas (trastuzumab, ramucirumab, nivolumab, pembrolizumab). 1

Clasificación por Clase Farmacológica

Fluoropirimidinas

• 5-fluorouracilo (5-FU) es el agente quimioterapéutico más activo y constituye la base de la mayoría de los regímenes combinados para cáncer gástrico. 1
• Capecitabina es un profármaco oral de 5-FU que evita la necesidad de acceso venoso central y es no-inferior a 5-FU en enfermedad avanzada. 1
• S-1 es una fluoropirimidina oral (combinación de tegafur, gimeracilo y oteracilo) ampliamente utilizada en poblaciones asiáticas, con supervivencia global a 5 años de 71.7% versus 61.1% con cirugía sola en el contexto adyuvante. 1

Agentes Basados en Platino

• Cisplatino ha sido el platino estándar en combinación con fluoropirimidinas, con tasas de respuesta del 10-20% como agente único. 1
• Oxaliplatino se prefiere sobre cisplatino debido a menor toxicidad, con evidencia de extensión de supervivencia global (menos de un mes adicional) versus regímenes con cisplatino. 1

Antraciclinas

• Epirrubicina forma parte del régimen ECF/ECX (epirrubicina, cisplatino/oxaliplatino, fluoropirimidina), que mejoró la supervivencia a 5 años de 23% a 36% en el estudio MAGIC. 1
• Doxorrubicina fue históricamente parte del régimen FAM (5-FU, doxorrubicina, mitomicina), aunque estudios posteriores no demostraron diferencias significativas de supervivencia. 1

Taxanos

• Docetaxel extiende la supervivencia global ligeramente (poco más de un mes) comparado con regímenes sin docetaxel, especialmente cuando se añade a monoterapia o combinaciones de dos fármacos. 2, 1
• Paclitaxel ha demostrado actividad como agente único y en combinación, particularmente en el régimen RAINBOW con ramucirumab. 1, 3

Inhibidores de Topoisomerasa

• Irinotecán extiende la supervivencia global ligeramente (1.6 meses adicionales) versus regímenes sin irinotecán, con mejor tolerancia que terapias basadas en platino. 1, 2
• Etopósido tiene actividad como agente único con tasas de respuesta del 10-20%, aunque su uso es limitado. 1

Terapias Dirigidas y Biológicas

• Trastuzumab debe añadirse a quimioterapia de primera línea en adenocarcinoma avanzado HER2-positivo, en combinación con platino y fluoropirimidina. 1
• Ramucirumab (anti-VEGFR2) está aprobado como monoterapia o en combinación con paclitaxel en segunda línea, con mejora significativa de supervivencia. 3, 2
• Nivolumab (anti-PD-1) en combinación con fluoropirimidina y oxaliplatino está indicado en primera línea para enfermedad avanzada con CPS de PD-L1 ≥1 (Categoría 1 para CPS ≥5). 1
• Pembrolizumab (anti-PD-1) en combinación con quimioterapia está indicado en primera línea para CPS de PD-L1 ≥1. 1

Clasificación por Contexto Clínico

Quimioterapia Perioperatoria (Enfermedad Resecable)

• El régimen ECF/ECX (3 ciclos preoperatorios + 3 ciclos postoperatorios) es el estándar establecido en Europa y Reino Unido para cáncer gástrico estadio II-III resecable. 1
• El régimen FLOT (fluorouracilo, leucovorina, oxaliplatino, docetaxel) ha demostrado superioridad sobre ECF/ECX con supervivencia mediana de 50 versus 35 meses, y es actualmente preferido cuando está disponible. 4
• Cisplatino + 5-FU perioperatorio (régimen francés FNCLCC/FFCD) demostró resultados similares al MAGIC. 1

Quimioterapia Adyuvante Postoperatoria

• CAPOX (capecitabina + oxaliplatino) por 6-8 ciclos es el régimen adyuvante recomendado después de resección D2 en estadio III, con supervivencia libre de enfermedad a 3 años de 74% versus 59% (estudio CLASSIC). 5
• S-1 durante 12 meses es una alternativa aceptable en pacientes asiáticos después de resección D2, con supervivencia global a 3 años de 80.1% versus 70.1%. 1, 5
• 5-FU/leucovorina + radioterapia (régimen INT-0116) es el estándar en Estados Unidos para pacientes que no recibieron quimioterapia neoadyuvante, aunque 54% de pacientes tuvieron linfadenectomía inadecuada (<D1). 1

Quimioterapia de Primera Línea (Enfermedad Avanzada/Metastásica)

Para HER2-positivo:

• Fluoropirimidina + oxaliplatino + trastuzumab ± pembrolizumab (si CPS PD-L1 ≥1) es el régimen preferido. 1
• Fluoropirimidina + cisplatino + trastuzumab ± pembrolizumab es una alternativa. 1

Para HER2-negativo:

• Fluoropirimidina + oxaliplatino + nivolumab (CPS PD-L1 ≥1, Categoría 1 para CPS ≥5) es el régimen preferido. 1
• Fluoropirimidina + oxaliplatino + pembrolizumab (CPS PD-L1 ≥1) es una alternativa preferida. 1
• Combinaciones de dos fármacos (platino/fluoropirimidina) son preferidas por menor toxicidad. 1
• Regímenes de tres fármacos (DCF, mDCF) se reservan para pacientes con excelente estado funcional y alta carga tumoral. 1

Quimioterapia de Segunda Línea

• Paclitaxel + ramucirumab es el régimen estándar de segunda línea, con mejora significativa de supervivencia global (9.6 versus 7.4 meses). 3
• Ramucirumab en monoterapia es una opción para pacientes con ECOG PS 0-1. 3
• Monoterapia con taxanos (docetaxel o paclitaxel) o irinotecán son opciones válidas. 1

Quimioterapia de Tercera Línea y Posteriores

• Trifluridina/tipiracil ha sido introducido como opción de tercera línea. 6
• Trastuzumab deruxtecan (conjugado anticuerpo-fármaco) está disponible para enfermedad HER2-positiva. 6

Consideraciones Importantes

Selección de Régimen

• Los regímenes de dos fármacos citotóxicos se prefieren en enfermedad avanzada por menor toxicidad, reservando tres fármacos para pacientes con excelente estado funcional. 1
• El oxaliplatino se prefiere sobre cisplatino por perfil de toxicidad más favorable. 1
• La capecitabina puede sustituir a 5-FU para evitar acceso venoso central, sin comprometer eficacia. 1

Biomarcadores

• Prueba de HER2 es obligatoria en todos los casos de adenocarcinoma avanzado para determinar elegibilidad para trastuzumab. 7, 1
• Estado de PD-L1 (CPS) determina elegibilidad para inmunoterapia en primera línea. 1

Advertencias Clave

• La quimioterapia proporciona tanto paliación como mejora de supervivencia (6.7 meses adicionales) versus mejor cuidado de soporte en enfermedad avanzada. 1, 2
• Los regímenes de tres fármacos aumentan toxicidad sin beneficio clínico significativo en muchos casos, según criterios de ASCO. 2
• El irinotecán se considera mejor como terapia de segunda línea después de fallo de platino. 1
• S-1 permanece investigacional en poblaciones occidentales sin validación fuera de Asia. 1, 5