Роль соматических мутаций в аортальном стенозе
Соматические мутации в гемопоэтических клетках, особенно DNMT3A и TET2, являются недавно признанным фактором риска развития и прогрессирования кальцифицирующего аортального стеноза через воспалительные механизмы.
Клональный гемопоэз неопределенного потенциала (CHIP)
CHIP определяется как наличие соматических мутаций в гемопоэтических клетках с частотой аллельного варианта ≥2% в периферической крови при отсутствии цитопений и диспластического гемопоэза 1. Это состояние представляет собой новую парадигму в понимании возрастных сердечно-сосудистых заболеваний.
Наиболее часто встречающиеся мутации
- DNMT3A и TET2 являются наиболее частыми генетическими вариантами среди пациентов с CHIP и обеспечивают селективное преимущество, стимулирующее клональную экспансию и миелоидное смещение 2
- ASXL1, TP53, JAK2 и SF3B также часто выявляются у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями 1, 3
- Эти мутации первоначально были идентифицированы при остром миелоидном лейкозе и миелодиспластическом синдроме 3
Механизмы связи CHIP с аортальным стенозом
Воспалительные пути
Общим звеном, связывающим мутации CHIP и сердечно-сосудистые заболевания, является воспаление, приводящее к повышенной экспрессии цитокинов и хемокинов 1. Это критически важно, поскольку:
- Дефицит DNMT3A и TET2 в моноцитах и макрофагах вызывает аберрантную воспалительную сигнализацию 2
- Моноциты и макрофаги играют ключевую роль в атеросклерозе и, по аналогии, в кальцификации аортального клапана 2
- Хотя DNMT3A и TET2 имеют противоположное ферментативное влияние на метилирование ДНК, они активируют конвергентные воспалительные пути 2
Патогенетическое сходство с атеросклерозом
Кальцифицирующий аортальный стеноз имитирует атеросклероз на патогенетическом уровне 4. Это объясняет, почему:
- CHIP ассоциируется с ускоренным атеросклерозом и сердечно-сосудистыми заболеваниями как в эпидемиологических, так и в экспериментальных исследованиях 5
- Воспалительные механизмы, опосредованные CHIP, могут способствовать прогрессированию стеноза через те же пути, что и при атеросклерозе 5
Клиническое значение
Факторы риска
Хотя возраст является доминирующим фактором риска развития CHIP, появляются данные о том, что другие факторы играют роль в возникновении соматических мутаций 5:
- Курение
- Ожирение/сахарный диабет 2 типа
- Нездоровое питание
Прогностическое значение
- CHIP ассоциируется с повышенным риском общей смертности и сердечно-сосудистых заболеваний 3
- Носители CHIP имеют более высокий риск ишемической болезни сердца и раннего инфаркта миокарда 1
- Связь CHIP с клапанными пороками сердца все чаще рассматривается 1
Важные ограничения и направления исследований
Текущее состояние доказательной базы
- Обнаружение CHIP с использованием секвенирования нового поколения (NGS) в настоящее время ограничено областью фундаментальной науки 3
- Недавние исследования предполагают, что это может иметь клинический интерес 3
- Требуются дальнейшие исследования биологии CHIP для выявления целевых вмешательств по снижению риска у пациентов с CHIP 5
Контекст генетических исследований аортальных заболеваний
Важно отметить, что существующие рекомендации по генетическому тестированию при аортопатиях фокусируются на установленных генах зародышевой линии (FBN1, TGFBR1, TGFBR2, COL3A1, ACTA2, MYH11) 6, а не на соматических мутациях CHIP. Это различие критически важно:
- Мутации зародышевой линии предрасполагают к структурным аномалиям аорты и клапанов 6
- Соматические мутации CHIP представляют собой приобретенный воспалительный механизм, способствующий прогрессированию заболевания 2, 5
Практические выводы
Признание связи между CHIP и сердечно-сосудистыми событиями расширит наше понимание остаточного риска и откроет новые направления исследований и терапевтических подходов в лечении пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями 1. Однако на данный момент:
- Рутинное тестирование на CHIP не рекомендуется в клинической практике
- Основное внимание должно быть сосредоточено на установленных факторах риска и генетических синдромах
- Необходимы крупные клинические исследования для определения терапевтических стратегий, направленных на CHIP-опосредованное воспаление