Do proton pump inhibitors effectively prevent gastrointestinal bleeding in older patients on warfarin or direct oral anticoagulants (apixaban, rivaroxaban, dabigatran) with risk factors such as prior ulcer, NSAID or antiplatelet use?

I PPI Sono Efficaci nel Ridurre i Sanguinamenti Gastrointestinali nei Pazienti Anziani in Terapia Anticoagulante

I PPI riducono sostanzialmente il rischio di sanguinamento gastrointestinale superiore nei pazienti anziani in terapia con warfarin o anticoagulanti orali diretti (DOACs) che presentano fattori di rischio, con una riduzione del rischio del 24-45% a seconda della presenza di ulteriori fattori di rischio come l'uso concomitante di antiaggreganti o FANS. 1

Evidenza di Efficacia dai Dati Clinici

Efficacia nei Pazienti in Terapia con Warfarin

• I PPI riducono il rischio di ospedalizzazione per sanguinamento gastrointestinale superiore del 24% nei pazienti in terapia con warfarin (hazard ratio aggiustato 0.76; IC 95%: 0.63-0.91), con un tasso di base di 119 ospedalizzazioni per 10.000 anni-persona di trattamento senza PPI. 1

• Nei pazienti ad alto rischio che assumono warfarin insieme ad antiaggreganti o FANS, i PPI riducono il rischio di sanguinamento gastrointestinale superiore del 45% (HR 0.55; IC 95%: 0.39-0.77), con un tasso di base di 284 ospedalizzazioni per 10.000 anni-persona senza PPI. 1

• Nei pazienti che assumono solo warfarin senza antiaggreganti o FANS, l'effetto protettivo dei PPI non raggiunge la significatività statistica (HR 0.86; IC 95%: 0.70-1.06), suggerendo che il beneficio maggiore si ottiene nei pazienti con fattori di rischio multipli. 1

Efficacia nei Pazienti in Terapia con DOACs

• I dati più recenti (2024) dimostrano che il 95.9% dei pazienti post-intervento coronarico percutaneo assume PPI o bloccanti competitivi del potassio, con un controllo quasi completo del sanguinamento gastrointestinale superiore acido-correlato. 2

• Solo un paziente su 515 (0.2%) ha sviluppato un'ulcera gastrica durante il trattamento con bloccanti dell'acido, e questo paziente assumeva corticosteroidi. 2

• I fattori di rischio per sanguinamento non acido-correlato nei pazienti in terapia anticoagulante includono età avanzata, peso corporeo ridotto e uso concomitante di warfarin, ma non sono influenzati dalla terapia con PPI. 2

Raccomandazioni delle Linee Guida per Popolazioni Specifiche

Pazienti con Fattori di Rischio Multipli

• Le linee guida ACCF/ACG/AHA raccomandano fortemente i PPI nei pazienti anziani in terapia anticoagulante che presentano fattori di rischio aggiuntivi: età avanzata, uso concomitante di warfarin, steroidi o FANS, o infezione da H. pylori. 3

• La riduzione del rischio con i PPI è sostanziale nei pazienti con fattori di rischio per sanguinamento gastrointestinale e può superare qualsiasi potenziale riduzione dell'efficacia cardiovascolare dovuta a interazioni farmacologiche. 3

• I pazienti con storia di sanguinamento gastrointestinale superiore pregresso rappresentano il gruppo a rischio più elevato e dovrebbero sempre ricevere terapia con PPI quando in trattamento anticoagulante. 3

Pazienti in Terapia con Rivaroxaban (Xarelto) e Prednisone

• L'American Heart Association raccomanda di prescrivere un PPI ai pazienti che assumono rivaroxaban e prednisone insieme, poiché questa combinazione crea fattori di rischio additivi multipli per il sanguinamento gastrointestinale che giustificano la terapia di soppressione acida. 4

• Gli anticoagulanti come il rivaroxaban non causano direttamente ulcere o erosioni, ma promuovono il sanguinamento in siti di danno mucosale preesistente causato da acido, FANS o infezione da H. pylori. 4

• Il rischio di sanguinamento gastrointestinale aumenta sostanzialmente con l'accumulo di fattori di rischio nei singoli pazienti, con la combinazione di anticoagulante più steroidi che colloca i pazienti in una categoria ad alto rischio che beneficia della soppressione acida profilattica. 4

Algoritmo Pratico per la Prescrizione

Valutazione Iniziale dei Fattori di Rischio

Prescrivere un PPI standard una volta al giorno (omeprazolo 20 mg, pantoprazolo 40 mg o esomeprazolo 20 mg) nei seguenti scenari:

• Pazienti ≥65 anni in terapia con warfarin o DOACs più uno qualsiasi dei seguenti: 3, 4

  • Storia di sanguinamento gastrointestinale pregresso
  • Uso concomitante di FANS o antiaggreganti
  • Uso concomitante di corticosteroidi
  • Infezione da H. pylori
  • Storia di malattia ulcerosa peptica

• Pazienti di qualsiasi età in terapia con warfarin o DOACs che assumono contemporaneamente antiaggreganti piastrinici (aspirina, clopidogrel) o FANS. 1

• Pazienti in terapia con rivaroxaban e prednisone, indipendentemente da altri fattori di rischio. 4

Scelta dell'Agente Gastroprotettivo

• I PPI dovrebbero essere la prima scelta perché riducono la secrezione acida gastrica fino a 36 ore e diminuiscono il rischio di sanguinamento gastrointestinale superiore di circa il 50% nei pazienti ad alto rischio. 4

• I PPI sono significativamente più efficaci degli antagonisti H2 nel prevenire il sanguinamento gastrointestinale superiore, con un odds ratio di 0.04 per i PPI vs 0.43 per gli antagonisti H2 nei pazienti in doppia terapia antiaggregante. 4

• Gli antagonisti H2 possono essere un'alternativa ragionevole nei pazienti a rischio più basso per sanguinamento gastrointestinale, ma sono meno efficaci dei PPI. 3

• Evitare la cimetidina nei pazienti trattati con clopidogrel perché può inibire competitivamente il CYP2C19. 3

Durata della Terapia

• Continuare la terapia con PPI per l'intera durata in cui warfarin/DOACs e i fattori di rischio aggiuntivi (come prednisone, FANS, antiaggreganti) sono prescritti insieme, poiché il rapporto rischio/beneficio favorisce la gastroprotezione continua finché persistono fattori di rischio multipli. 4

• Non basarsi sui sintomi dispeptici per guidare la terapia, poiché i pazienti possono avere ulcere gravi senza sintomi, e viceversa i sintomi non predicono complicanze gravi. 4

Caveat Importanti e Insidie Comuni

Specificità dell'Effetto Protettivo

• I PPI non riducono significativamente il rischio di altre ospedalizzazioni per sanguinamento gastrointestinale (HR 1.07; IC 95%: 0.94-1.22) o ospedalizzazioni per sanguinamento non gastrointestinale (HR 0.98; IC 95%: 0.84-1.15), indicando un effetto specifico sul tratto gastrointestinale superiore. 1

• Il sanguinamento gastrointestinale acido-correlato è largamente controllato dai PPI nei pazienti post-intervento coronarico, ma i fattori di rischio per sanguinamento non acido-correlato (età avanzata, peso ridotto, uso concomitante di warfarin) non sono influenzati dalla terapia con PPI. 2

Interazioni Farmacologiche con Clopidogrel

• Sebbene i dati farmacodinamici sperimentali indichino costantemente che l'omeprazolo diminuisce l'effetto del clopidogrel sulle piastrine, altri studi farmacodinamici non hanno dimostrato un effetto significativo di altri PPI sul clopidogrel. 3

• Le linee guida precedenti scoraggiavano l'uso concomitante di clopidogrel e omeprazolo o esomeprazolo, ma le raccomandazioni attuali riconoscono che nei pazienti con fattori di rischio per sanguinamento gastrointestinale, la riduzione del rischio con i PPI può superare qualsiasi potenziale riduzione dell'efficacia cardiovascolare. 3, 5

Beneficio Limitato nei Pazienti a Basso Rischio

• I pazienti senza fattori di rischio per sanguinamento gastrointestinale ricevono poco o nessun beneficio assoluto da un PPI, e il rapporto rischio/beneficio sembrerebbe favorire l'uso della terapia antiaggregante senza PPI concomitante. 3

• La riduzione dei sintomi gastrointestinali da parte dei PPI può anche prevenire che i pazienti interrompano la loro terapia anticoagulante, il che potrebbe aumentare il rischio cardiovascolare. 3, 4