What is the likely diagnosis and recommended work‑up and management for a female patient with six‑month persistent fever, marked fatigue, hypermobile Ehlers‑Danlos syndrome, attention‑deficit/hyperactivity disorder, borderline postural orthostatic tachycardia syndrome, high‑titer speckled antinuclear antibody (ANA 1:1280), negative extractable nuclear antigen (ENA) panel, and low complement C3 and C4?

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Wahrscheinliche Diagnose und empfohlenes Vorgehen

Bei einer Patientin mit 6-monatigem Fieber, ausgeprägter Fatigue, hEDS, ADHS, grenzwertigem POTS, hochpositivem ANA (1:1280 feingesprenkelt), negativem ENA-Panel und Komplementverbrauch (niedriges C3/C4) muss primär eine systemische Autoimmunerkrankung – insbesondere systemischer Lupus erythematodes (SLE) – ausgeschlossen werden, gefolgt von der Abklärung einer Still-Krankheit (Adult-Onset Still's Disease) und chronisch-aktiver Epstein-Barr-Virus-Infektion (CAEBV).

Differentialdiagnostische Überlegungen

Systemischer Lupus Erythematodes (SLE)

  • Die Kombination aus hochpositivem ANA (1:1280), Komplementverbrauch (niedriges C3/C4) und persistierendem Fieber erfüllt wichtige SLE-Kriterien 1
  • Der feingesprenkelte ANA-Muster ist typisch für SLE, auch wenn das ENA-Panel negativ ist 2
  • Bei hEDS-Patienten werden ANA-Positivität und feingesprenkelte Muster häufig beobachtet (72,97% der ANA-positiven hEDS-Patienten ohne systemische Autoimmunerkrankung zeigen feingesprenkelte Muster), jedoch ist der Komplementverbrauch bei isoliertem hEDS ungewöhnlich und spricht für eine echte systemische Autoimmunerkrankung 2
  • Neuere Forschung zeigt, dass hEDS-Patienten eine systemische Immundysregulation mit Komplementsystem-Beteiligung aufweisen können (signifikante Reduktionen von C3, C8A, C8B, C9), was die diagnostische Abgrenzung erschwert 3

Still-Krankheit (Adult-Onset Still's Disease)

  • Persistierendes Fieber ≥39°C über mindestens 7 Tage, ausgeprägte Fatigue und erhöhte Entzündungsparameter sind charakteristisch 1
  • Die Still-Krankheit präsentiert sich typischerweise mit Fieber, Hautausschlag (lachsfarben, transient, oft mit Fieberspitzen koinzidierend), Arthralgien/Myalgien und hohen Entzündungswerten (neutrophile Leukozytose, erhöhtes CRP, Ferritin) 1
  • Wichtiger Hinweis: Das Fehlen eines typischen Hautausschlags schließt die Diagnose nicht aus, da dieser transient sein kann 1

Chronisch-aktive EBV-Infektion (CAEBV)

  • CAEBV sollte bei persistierendem Fieber über 6 Monate mit Fatigue, Lymphadenopathie und erhöhten EBV-Antikörpertitern (VCA-IgG, EA) in Betracht gezogen werden 1
  • Die Diagnose erfordert persistierende oder rezidivierende infektiöse Mononukleose-ähnliche Symptome über mindestens 3 Monate 1

Komorbidität hEDS und Dysautonomie

  • Die Kombination aus hEDS, POTS und ADHS ist gut dokumentiert; POTS tritt bei 67% der Long-COVID-Patienten auf und ist häufig mit hEDS assoziiert 1
  • Kardiovaskuläre autonome Dysfunktion ist bei hEDS häufig und trägt zur Lebensqualitätseinschränkung bei 4
  • Wichtig: Die autonomen Symptome erklären nicht das persistierende Fieber oder den Komplementverbrauch 4

Empfohlenes diagnostisches Vorgehen

Sofortige Laboruntersuchungen (innerhalb 24-48 Stunden)

  • Komplettes Blutbild mit Differentialblutbild: Suche nach Leukopenie, Thrombozytopenie, Anämie (typisch für SLE und Still-Krankheit) 1, 5
  • Entzündungsparameter: BSG, CRP, Ferritin (stark erhöht bei Still-Krankheit, oft >5-fach oberer Normwert), Procalcitonin 1
  • Erweiterte Autoantikörper-Diagnostik:
    • Anti-dsDNA-Antikörper (hochspezifisch für SLE) 6
    • Anti-Sm-Antikörper (hochspezifisch für SLE, auch wenn ENA negativ)
    • Antiphospholipid-Antikörper (Lupus-Antikoagulans, Anti-Cardiolipin, Anti-β2-Glykoprotein-I)
    • Anti-Histone-Antikörper (bei medikamenteninduziertem Lupus)
  • Komplementfaktoren: C3, C4, CH50 (bereits erniedrigt – Verlaufskontrolle erforderlich) 6
  • Leberwerte, Nierenfunktion, Urinstatus mit Mikroskopie: Suche nach Proteinurie, Hämaturie, Zylinder (Lupusnephritis) 1

Spezifische Marker für Still-Krankheit

  • Serum-Ferritin mit glykosyliertem Ferritin-Anteil: Bei Still-Krankheit ist Ferritin massiv erhöht (oft >1000 ng/ml) mit niedrigem glykosyliertem Anteil (<20%) 1
  • IL-18 und S100-Proteine (z.B. Calprotectin): Stark erhöht bei Still-Krankheit und unterstützen die Diagnose erheblich 1
  • Neutrophile Leukozytose: Typisch für Still-Krankheit 1

Infektionsausschluss

  • Mindestens 3 Sätze Blutkulturen aus verschiedenen Entnahmestellen vor Antibiotikagabe: Essentiell zum Ausschluss einer okkulten Bakteriämie oder Endokarditis 7, 8
  • EBV-Serologie: VCA-IgM, VCA-IgG, EBNA-IgG, EA-IgG (erhöhte EA-Titer sprechen für CAEBV) 1
  • HIV-Test, Hepatitis B/C-Serologie: Obligatorisch bei Fieber unklarer Genese 1
  • Tuberkulose-Screening: QuantiFERON-Test oder Tuberkulin-Hauttest, insbesondere bei Risikofaktoren 7
  • Zeckenübertragene Erkrankungen: Borrelia burgdorferi, Anaplasma phagocytophilum, Ehrlichia chaffeensis (falls Zeckenexposition möglich) 1, 7

Bildgebung

  • Thorax-Röntgen: Ausschluss Tuberkulose, atypische Infektionen, Lymphom 7
  • Transthorakale Echokardiographie (TTE): Ausschluss Endokarditis bei persistierendem Fieber 7
  • Bei negativem TTE und hohem klinischem Verdacht: Transösophageale Echokardiographie (TEE) 7
  • Abdomensonographie: Hepatosplenomegalie, Lymphadenopathie 1

Erweiterte Diagnostik bei unklarem Befund

  • FDG-PET/CT: Wenn initiale Abklärung unauffällig bleibt, zum Ausschluss okkulter Malignome, Vaskulitis oder Infektionsherde 7
  • Knochenmarkbiopsie: Bei persistierenden Zytopenien oder Verdacht auf hämatologische Malignität 5
  • Lymphknotenbiopsie: Bei persistierender Lymphadenopathie zum Ausschluss Lymphom 1

Therapeutisches Management

Vor definitiver Diagnose

  • Keine empirische Antibiotikatherapie bei hämodynamisch stabiler Patientin ohne Sepsis-Zeichen, da dies die Diagnostik verschleiert 7, 8
  • Symptomatische Therapie: Antipyretika (Paracetamol bevorzugt, NSAIDs mit Vorsicht bei möglicher Nierenbeteiligung)
  • Hydratation und Elektrolytausgleich: Besonders wichtig bei POTS 4

Bei bestätigtem SLE

  • Hydroxychloroquin 200-400 mg/Tag: Basistherapie für alle SLE-Patienten 6
  • Glukokortikoide: Initial Prednisolon 0,5-1 mg/kg/Tag bei aktiver Erkrankung, mit Ausschleichplan 6
  • Bei schwerem/refraktärem SLE: Belimumab (BLyS-Inhibitor) 10 mg/kg i.v. an Tag 0,14,28, dann alle 28 Tage oder 200 mg s.c. wöchentlich 6
  • Ziel: Klinisch inaktive Erkrankung (keine SLE-Symptome, normale BSG/CRP) innerhalb von 3 Monaten 1

Bei bestätigter Still-Krankheit

  • IL-1-Inhibitor (Anakinra) oder IL-6-Inhibitor sollten so früh wie möglich nach Diagnosestellung initiiert werden, um prolongierte systemische Glukokortikoid-Gabe zu vermeiden 1
  • Therapieziele:
    • Tag 7: Fieberfreiheit, CRP-Reduktion >50%
    • Woche 4: Kein Fieber, CRP normalisiert
    • Monat 3: Klinisch inaktive Erkrankung mit Glukokortikoiden <0,1-0,2 mg/kg/Tag
    • Monat 6: Klinisch inaktive Erkrankung ohne Glukokortikoide 1
  • Wichtig: Aktives Screening auf Makrophagen-Aktivierungssyndrom (MAS) bei persistierendem Fieber, Splenomegalie, steigendem Ferritin, inadäquat niedrigen Zellzahlen 1

Bei bestätigter CAEBV

  • Keine etablierte antivirale Standardtherapie; supportive Maßnahmen 1
  • Bei schwerem Verlauf: Erwägung von Immunsuppression oder hämatopoetischer Stammzelltransplantation 1

Kritische Fallstricke

  • ANA-Positivität bei hEDS ist häufig (bis zu 45% der hEDS-Patienten), aber Komplementverbrauch ist ungewöhnlich und spricht für eine echte systemische Autoimmunerkrankung 2, 3
  • Negatives ENA-Panel schließt SLE nicht aus; Anti-dsDNA und Anti-Sm können trotzdem positiv sein 2
  • Normale Leukozyten schließen schwere bakterielle Infektion bei Autoimmunpatienten nicht aus; Differentialblutbild mit Linksverschiebung beachten 8
  • Still-Krankheit kann ohne typischen Hautausschlag auftreten; Ferritin und IL-18 sind entscheidende Marker 1
  • Bei hEDS-Patienten mit POTS können autonome Symptome (Tachykardie, Fatigue) die Beurteilung erschweren, erklären aber nicht Fieber oder Komplementverbrauch 4
  • Keine Antibiotika vor Blutkulturen bei hämodynamisch stabiler Patientin 7, 8

Monitoring und Verlaufskontrolle

  • Wöchentliche Kontrollen in den ersten 4 Wochen: Klinische Symptome, Temperatur, Blutbild, CRP, BSG 1
  • Monatliche Kontrollen: Komplementfaktoren (C3, C4), Anti-dsDNA, Urinstatus 6
  • Alle 6-12 Monate: Urinanalyse auf Proteinurie (AA-Amyloidose-Screening bei chronischer Entzündung) 1
  • Interdisziplinäre Betreuung: Rheumatologie, Immunologie, ggf. Infektiologie, Kardiologie (POTS-Management) 1, 4

References

1
Guideline

Guideline Directed Topic Overview

Dr.Oracle Medical Advisory Board & Editors, 2025

4
Research

Cardiovascular autonomic dysfunction in Ehlers-Danlos syndrome-Hypermobile type.

American journal of medical genetics. Part C, Seminars in medical genetics, 2017

5
Guideline

Differential Diagnosis for Recurrent Fever with Persistent Leukopenia and Low-Normal Platelets

Praxis Medical Insights: Practical Summaries of Clinical Guidelines, 2026

7
Guideline

Diagnosis and Management of Fever of Unknown Origin

Praxis Medical Insights: Practical Summaries of Clinical Guidelines, 2026

8
Guideline

Management of Feverish Feeling with Persistent Runny Nose and Normal WBC in Autoimmune Patients

Praxis Medical Insights: Practical Summaries of Clinical Guidelines, 2026

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