ما هو لقاح AV-1959R؟
نظرة عامة على اللقاح
AV-1959R هو لقاح تجريبي قائم على منصة MultiTEP يستهدف الببتيد الأميلويد بيتا (Aβ) لعلاج والوقاية من مرض الزهايمر، وقد أظهر قدرة عالية على تحفيز الأجسام المضادة ضد الأشكال المرضية المختلفة من جزيئات Aβ في الدراسات قبل السريرية. 1
التركيب والآلية
- يعتمد اللقاح على منصة MultiTEP المناعية التي تستهدف الخلايا البائية المنتجة للأجسام المضادة ضد الببتيد الأميلويد بيتا 1
- تم تطوير AV-1959R باستخدام تقنية البروتين المؤتلف التي تحتوي على epitopes من الطرف N-terminal للببتيد Aβ [1، 2]
- يتطلب اللقاح استخدام مواد مساعدة (adjuvants) لتعزيز الاستجابة المناعية، حيث أظهرت الدراسات أن استخدام Advax(CpG) أدى إلى أعلى استجابة مناعية خلوية وخلطية في الفئران 1
الفعالية المناعية
- أظهر AV-1959R المُصاغ مع Advax(CpG) أعلى مستويات من الأجسام المضادة ضد الأشكال المختلفة من جزيئات Aβ المرضية مقارنة بالمواد المساعدة الأخرى مثل Alhydrogel، Montanide-ISA51، Montanide-ISA720، وMPLA-SM 1
- عند استخدامه كلقاح مزدوج (AV-1953R) يستهدف كلاً من Aβ وبروتين tau، أو عند دمجه مع لقاح AV-1980R المضاد لـ tau، أظهر استجابات قوية للأجسام المضادة ضد كلا الجزيئين المرضيين 1
- مستويات الأجسام المضادة ضد Aβ بعد التطعيم بـ AV-1953R كانت مماثلة لتلك الموجودة في الفئران الملقحة بـ AV-1959R أو مزيج AV-1959R/AV-1980R 1
التطوير السريري
- تم تطوير نسخة DNA من اللقاح تسمى AV-1959D، والتي أكملت الدراسات التمهيدية المطلوبة لتقديم طلب IND (Investigational New Drug) وبدأت تجربة سريرية من المرحلة الأولى مع متطوعين في المراحل المبكرة من مرض الزهايمر 3
- أظهرت دراسات التوزيع الحيوي والسلامة/السمية للقاح AV-1959D من درجة cGMP في نماذج الفئران لمرض الزهايمر (Tg2576) ملفاً آمناً 2
- لم تُلاحظ سميات قصيرة أو طويلة المدى بعد التطعيمات المتعددة بثلاث جرعات من AV-1959D في الفئران 2
- التقييم الحاد للسلامة في فئران Tg-SwDI المعرضة لاعتلال الأوعية الدموية الأميلويدي الدماغي (CAA) لم يكشف عن أي وذمة وعائية ناتجة عن العلاج المناعي أو زيادة في النزيف الدقيق 2
النسخة الحديثة من اللقاح
- تم تطوير نسخة mRNA من اللقاح مغلفة في جزيئات نانوية دهنية (LNPs) تسمى AV-1959LR، تجمع بين تقنية MultiTEP المتقدمة ونهج mRNA الحديث 3
- أظهرت الدراسات الأولية على الفئران والرئيسيات غير البشرية قدرة مناعية واعدة لـ AV-1959LR مقارنة بنظيره DNA (AV-1959D) 3
الأساس المنطقي للعلاج
- على الرغم من أن الببتيد الأميلويد بيتا قد يكون المحرك الأساسي لمرض الزهايمر، إلا أن تراكم بروتين tau المرضي يرتبط بالخرف لدى مرضى الزهايمر 1
- تركيزات الأجسام المضادة في الأطراف للأشخاص الملقحين يجب أن تكون كافية لاستهداف Aβ في الجهاز العصبي المركزي 3
- أكدت البيانات من دراسات العلاج المناعي أهمية العلاج المناعي الوقائي 3