What are the recommended dosing regimens, renal dose adjustments, contraindications, reversal agents, and alternative therapies for low‑molecular‑weight heparins in the prophylaxis and treatment of venous thromboembolism?

Heparinas de Bajo Peso Molecular (HBPM)

Regímenes de Dosificación

Profilaxis en Pacientes Quirúrgicos con Cáncer

Las HBPM son el anticoagulante de primera línea para la prevención de tromboembolismo venoso (TEV) en pacientes oncológicos quirúrgicos, administradas en dosis profiláctica alta una vez al día. 1

• Enoxaparina 40 mg subcutánea una vez al día es la dosis estándar para profilaxis quirúrgica cuando el aclaramiento de creatinina (ClCr) es ≥30 mL/min 1, 2
• Dalteparina 5,000 UI subcutánea una vez al día representa una alternativa equivalente 1, 2
• Tinzaparina 4,500 UI una vez al día puede utilizarse cuando enoxaparina o dalteparina no están disponibles 2
• Iniciar 2-12 horas antes de la cirugía y continuar por al menos 7-10 días postoperatorios 1
• Profilaxis extendida (4 semanas): Recomendada después de cirugía abdominal o pélvica mayor en pacientes sin alto riesgo de sangrado 1

Profilaxis en Pacientes Médicos Hospitalizados

• Mismas dosis que en pacientes quirúrgicos (enoxaparina 40 mg o dalteparina 5,000 UI diarias) 1
• Continuar durante toda la hospitalización o hasta que el paciente esté completamente ambulatorio 1

Tratamiento de TEV Establecido

Para el tratamiento inicial de TEV en pacientes con cáncer, las HBPM en dosis terapéutica son superiores a la heparina no fraccionada. 1

• Enoxaparina: 1 mg/kg subcutánea dos veces al día O 1.5 mg/kg una vez al día 1
• Dalteparina: 200 UI/kg subcutánea una vez al día (o 100 UI/kg dos veces al día) 1
• Tinzaparina: 175 UI/kg subcutánea una vez al día 1
• Después del primer mes, reducir dalteparina a 150 UI/kg diarias para tratamiento extendido 1

Ajustes por Insuficiencia Renal

En pacientes con ClCr <30 mL/min, las HBPM se acumulan y requieren ajuste de dosis o cambio a heparina no fraccionada. 1

• Enoxaparina: Reducir a 30 mg subcutánea una vez al día para profilaxis cuando ClCr <30 mL/min 1, 2
• Para tratamiento: Enoxaparina 1 mg/kg cada 24 horas (en lugar de cada 12 horas) cuando ClCr <30 mL/min 1
• Dalteparina y tinzaparina tienen menor eliminación renal que enoxaparina y pueden ser preferibles en insuficiencia renal moderada 1
• Alternativa: Heparina no fraccionada 5,000 UI subcutánea tres veces al día en insuficiencia renal severa 2
• Considerar monitoreo de actividad anti-Xa en pacientes con ClCr 30-60 mL/min 1

Monitoreo de Laboratorio

Las HBPM no requieren monitoreo rutinario en la mayoría de los pacientes debido a su respuesta anticoagulante predecible. 3, 4

Poblaciones que Requieren Monitoreo

Monitorear actividad anti-Xa pico (4 horas después de la tercera inyección) en: 1

• Insuficiencia renal severa (ClCr <30 mL/min)
• Peso extremo (<40 kg o >100 kg)
• Embarazo
• Recién nacidos y niños
• Dosis intermedias o terapéuticas para evitar sobredosis

Niveles Objetivo de Anti-Xa

• Enoxaparina y tinzaparina: <1.5 UI/mL para evitar sobredosis 1
• Dosis terapéutica: Niveles pico de 0.5-1.0 UI/mL (varía según la molécula específica) 5

Contraindicaciones y Precauciones

Contraindicaciones Absolutas

• Trombocitopenia inducida por heparina (TIH) activa o previa: Las HBPM tienen reacción cruzada con anticuerpos anti-heparina 3, 4
• Sangrado activo mayor o alto riesgo de sangrado incontrolable 1
• Hipersensibilidad conocida a HBPM o productos porcinos 3

Precauciones Especiales

Anestesia neuroaxial: No administrar HBPM profiláctica dentro de las 10-12 horas antes de la colocación o remoción de catéter epidural o espinal debido al riesgo de hematoma espinal 2, 3

• Para dosis terapéuticas, esperar al menos 24 horas antes del procedimiento 3
• Monitorear conteo plaquetario una o dos veces por semana si se usa heparina no fraccionada para detectar TIH 1
• En pacientes críticamente enfermos con COVID-19, monitorear plaquetas, tiempo de protrombina y fibrinógeno cada 24-72 horas 1

Agentes de Reversión

Protamina sulfato revierte parcialmente el efecto de las HBPM, pero es menos efectiva que con heparina no fraccionada. 3

• Protamina neutraliza aproximadamente 60% de la actividad anti-Xa de las HBPM 3
• Dosis: 1 mg de protamina por cada 100 UI de HBPM (o 1 mg por cada 1 mg de enoxaparina) administrada en las últimas 8 horas 3
• Si el sangrado continúa, considerar una segunda dosis de 0.5 mg de protamina por cada 100 UI de HBPM 3
• La heparina no fraccionada es preferible en pacientes con alto riesgo de sangrado debido a su reversibilidad completa con protamina 3

Terapias Alternativas

Heparina No Fraccionada (HNF)

La HNF mantiene un papel importante en situaciones específicas donde las HBPM están contraindicadas. 3, 4

• Indicaciones para HNF sobre HBPM: 3, 4

  • Insuficiencia renal severa (ClCr <30 mL/min)
  • Alto riesgo de sangrado (por vida media más corta)
  • Procedimientos invasivos inminentes
  • Necesidad de reversión rápida con protamina

• Dosis profiláctica: 5,000 UI subcutánea tres veces al día 1

• Dosis terapéutica IV: Bolo de 80 U/kg seguido de infusión de 18 U/kg/hora, ajustada por TTPa (ratio 1.5-2.5 o anti-Xa 0.3-0.7 UI/mL) 1, 6

• Desventajas: Mayor riesgo de TIH, requiere monitoreo frecuente, menos conveniente 1, 3

Fondaparinux

La evidencia actual es insuficiente para recomendar fondaparinux como alternativa a las HBPM en pacientes oncológicos (Grado 2C). 1, 2

• Puede considerarse solo cuando las HBPM están contraindicadas (ej. historia de TIH) 2
• Dosis profiláctica: Basada en peso (<50 kg: 5 mg; 50-100 kg: 7.5 mg; >100 kg: 10 mg) una vez al día 1
• Contraindicado si ClCr <30 mL/min 1

Anticoagulantes Orales Directos (ACOD)

Para tratamiento de TEV en pacientes con cáncer sin alto riesgo de sangrado gastrointestinal o genitourinario, rivaroxabán o apixabán son alternativas no inferiores a las HBPM (Grado 1A). 1

• Rivaroxabán: 15 mg dos veces al día por 21 días, luego 20 mg una vez al día 1
• Apixabán: 10 mg dos veces al día por 7 días, luego 5 mg dos veces al día 1
• Edoxabán: Requiere 5 días de HBPM antes de iniciar 60 mg diarios 1
• Contraindicación relativa: Cáncer con alto riesgo de sangrado gastrointestinal o genitourinario 1

Profilaxis Primaria en Pacientes Ambulatorios

• Cáncer de páncreas avanzado o metastásico: HBPM (Grado 1A) o ACOD (rivaroxabán/apixabán, Grado 1B) en pacientes con bajo riesgo de sangrado recibiendo quimioterapia 1
• Otros cánceres ambulatorios: Profilaxis NO recomendada fuera de ensayos clínicos 1

Ventajas de las HBPM sobre Heparina No Fraccionada

Las HBPM son preferidas sobre la HNF debido a su perfil farmacocinético superior y mayor seguridad. 1, 3, 4

• Vida media más prolongada: Permite dosificación una o dos veces al día 3, 4
• Mayor biodisponibilidad: Respuesta anticoagulante más predecible 3, 7
• No requiere monitoreo rutinario: Elimina necesidad de pruebas frecuentes de laboratorio 4, 7
• Menor incidencia de TIH: Aproximadamente 10 veces menos frecuente que con HNF 1, 3
• Menor riesgo de osteoporosis: Con uso prolongado 3, 7
• Tratamiento ambulatorio: Permite manejo fuera del hospital 4, 8
• Eficacia equivalente o superior: Meta-análisis demuestran reducción en TEV recurrente, sangrado mayor y mortalidad comparado con HNF 7, 8

Consideraciones Especiales en Pacientes con COVID-19

• En pacientes críticamente enfermos con estado hiperinflamatorio, monitorear heparina no fraccionada con anti-Xa en lugar de TTPa para evitar sobredosis 1
• Objetivo anti-Xa de 0.5-0.7 UI/mL para dosis terapéutica de HNF 1
• Duración total de anticoagulación profiláctica aumentada: 7-10 días según el curso de la enfermedad 1