Should a 48-year-old woman with stage T2, grade 3 endometrial carcinoma involving the uterine pole, MSH6-deficient (mismatch-repair deficient) and p53 wild-type, and confirmed Lynch syndrome receive adjuvant pelvic radiotherapy?

Adjuvante Bestrahlung bei T2, G3, MSH6-defizientem Endometriumkarzinom mit Lynch-Syndrom

Bei dieser 48-jährigen Patientin mit T2, G3, MSH6-defizientem Endometriumkarzinom (POLE-positiv, p53-Wildtyp) und bestätigtem Lynch-Syndrom sollte eine kombinierte Chemotherapie plus Strahlentherapie durchgeführt werden, nicht Bestrahlung allein.

Molekulare Klassifikation und Risikostratifizierung

Die molekulare Einordnung ist entscheidend für die Therapieentscheidung:

• MSH6-Defizienz (dMMR) mit p53-Wildtyp klassifiziert diesen Tumor als MMR-defizient (dMMR) mit intermediärer Prognose, nicht als POLEmut oder p53-abnormal 1.
• Die POLE-Positivität muss präzisiert werden: Nur pathogene Mutationen im Exonuklease-Domäne (P286R, V411L, S297F, A456P, S459F) definieren POLEmut-Tumoren mit exzellenter Prognose 1. Falls keine dieser spezifischen Mutationen vorliegt, wird der Tumor nach MMR-Status klassifiziert 1.
• T2-Stadium (Zervixbefall) mit G3 und MMR-Defizienz stellt eine Hochrisiko-Konstellation dar, die aggressive adjuvante Therapie erfordert 2, 3.

Behandlungsempfehlung: Kombinierte Chemoradiotherapie

Die aktuelle ESMO-Leitlinie 2022 empfiehlt für Hochrisiko-Endometriumkarzinome kombinierte Chemotherapie plus Strahlentherapie, da diese Kombination das Risiko für Rezidiv oder Tod um 36% reduziert (HR 0.64, P=0.04) und das krebsspezifische Überleben verbessert (HR 0.55, P=0.01) im Vergleich zur alleinigen Bestrahlung 2, 3.

Standardregime (PORTEC-3-Protokoll):

1. Externe Beckenbestrahlung: 48,6 Gy in 1,8-Gy-Fraktionen 2
2. Simultane Chemotherapie: Cisplatin 50 mg/m² an Tag 1 und 28 der Bestrahlung 2
3. Adjuvante Chemotherapie: 4 Zyklen Carboplatin (AUC 5) plus Paclitaxel 175 mg/m² nach Abschluss der Bestrahlung 2
4. Timing: Beginn innerhalb von 12 Wochen nach Operation, nach Abheilung der Vaginalmanschette 2, 3

Warum nicht Bestrahlung allein?

• Stadium T2 mit G3 erfordert systemische Therapie: Das Risiko für Fernmetastasen ist bei G3-Tumoren erheblich erhöht und kann durch alleinige Beckenbestrahlung nicht kontrolliert werden 2, 3.
• MMR-defiziente Tumoren mit Hochrisikomerkmalen profitieren von Chemotherapie: Obwohl dMMR-Tumoren eine intermediäre Prognose haben, verschiebt die Kombination aus T2-Stadium und G3 das Risikoprofil in den Hochrisikobereich 1, 2.
• PORTEC-3-Evidenz: Die randomisierte Phase-III-Studie zeigte bei Hochrisiko-Endometriumkarzinomen ein 5-Jahres-Gesamtüberleben von 81,4% mit Chemoradiotherapie versus 76,1% mit Bestrahlung allein (HR 0.70, P=0.034) 2.

Besondere Überlegungen bei Lynch-Syndrom

• Lynch-Syndrom ist mit dMMR-Tumoren assoziiert und hat per se keine Auswirkung auf die adjuvante Therapieentscheidung, die primär von Stadium, Grad und molekularem Profil abhängt 1.
• Die MSH6-Defizienz bestätigt den MMR-Defekt und sollte zur genetischen Beratung und Keimbahnmutationstestung führen, falls noch nicht erfolgt 1, 4, 5.
• Langzeitüberwachung für Lynch-assoziierte Zweittumoren (Kolon, Ovar) ist erforderlich, beeinflusst aber nicht die primäre Endometriumkarzinom-Therapie 1, 4.

Kritische Fallstricke zu vermeiden

• Bestrahlung allein ist unzureichend für T2, G3-Erkrankung – dies stellt eine Untertherapie mit schlechteren Outcomes dar 2, 3, 6.
• Beobachtung oder alleinige Chemotherapie sind kontraindiziert: GOG-258 zeigte signifikant mehr vaginale und Becken-/paraaortale Rezidive mit Chemotherapie allein im Vergleich zur Chemoradiotherapie 2.
• POLE-Status muss korrekt interpretiert werden: Nur spezifische pathogene Varianten definieren POLEmut-Tumoren, die eine Therapie-Deeskalation erlauben würden 1, 7.
• Progestine haben keine Rolle in der adjuvanten Therapie und sollten nicht verwendet werden (Level-I-Evidenz) 1, 3.

Toxizitätsprofil und Aufklärung

• Akute Grad-3-Nebenwirkungen treten bei 60% der Chemoradiotherapie-Patienten auf (versus 12% bei alleiniger Bestrahlung), hauptsächlich hämatologisch (45%) 2.
• Persistierende sensorische Neuropathie tritt bei 6% der Patienten nach 5 Jahren auf 2.
• Gastrointestinale Spättoxizität ist bei externer Beckenbestrahlung häufiger als bei vaginaler Brachytherapie allein 6.

Die Patientin sollte über diese Toxizitäten aufgeklärt werden, aber der Überlebensvorteil der kombinierten Modalität rechtfertigt die erhöhte Toxizität bei dieser Hochrisiko-Konstellation 2, 3.