Hipercalcemia en Inmunoterapia con Pembrolizumab en Cáncer de Piel
La hipercalcemia en un paciente con cáncer de piel (melanoma) que recibe pembrolizumab debe manejarse como hipercalcemia de malignidad estándar con hidratación IV agresiva seguida de ácido zoledrónico 4 mg IV, ya que no existe evidencia de que pembrolizumab cause hipercalcemia como toxicidad inmunomediada.
Contexto Crítico sobre Pembrolizumab y Toxicidades
Las toxicidades inmunomediadas más frecuentes con pembrolizumab en melanoma incluyen rash cutáneo (15%), prurito (13-20%), y vitíligo (hasta 25% en melanoma), pero la hipercalcemia NO está documentada como efecto adverso inmunomediado de pembrolizumab 1. Los eventos adversos grado 3-4 relacionados con pembrolizumab ocurren en 14-17% de pacientes, siendo principalmente dermatológicos, gastrointestinales, hepáticos y endocrinos, sin mención de alteraciones del calcio 1.
Por lo tanto, la hipercalcemia en este contexto representa hipercalcemia de malignidad relacionada con la progresión tumoral o metástasis óseas, no una toxicidad del pembrolizumab.
Evaluación Diagnóstica Inmediata
Confirmación y Clasificación de Severidad
- Calcular el calcio corregido: Calcio corregido (mg/dL) = Calcio total (mg/dL) + 0.8 × [4.0 - albúmina del paciente (g/dL)], o preferiblemente medir calcio ionizado directamente 2, 3
- Clasificar severidad: Leve (10-11 mg/dL), Moderada (11-13.5 mg/dL), Severa (>14 mg/dL) para determinar urgencia del tratamiento 2
- Evaluar síntomas: Buscar específicamente poliuria, polidipsia, náuseas, confusión, vómitos, dolor abdominal, mialgia (leve-moderado); alteración del estado mental, bradicardia, hipotensión (severo) 3
Panel de Laboratorio Completo
- PTH intacta sérica (esperado: suprimida en hipercalcemia de malignidad) 2, 3
- PTHrP sérica (esperado: elevada, mecanismo más común en cáncer de piel) 2, 3
- 25-hidroxivitamina D y 1,25-dihidroxivitamina D (esperado: bajos o normales en hipercalcemia mediada por PTHrP) 2, 3
- Fósforo, magnesio, creatinina, albúmina para evaluar función renal y electrolitos 2, 3
- Hemograma completo, pruebas hepáticas y renales para descartar otras complicaciones 1
Evaluación de Extensión Tumoral
- Buscar metástasis óseas mediante gammagrafía ósea o PET-CT, ya que la hipercalcemia osteolítica es común en melanoma metastásico 4, 5
- Evaluar progresión de enfermedad ya que la hipercalcemia de malignidad ocurre típicamente en cáncer avanzado y se asocia con mal pronóstico 4, 6
Manejo Terapéutico Inmediato
Primera Línea: Hidratación y Bifosfonatos
Iniciar inmediatamente hidratación IV con solución salina normal a 200-300 mL/hora para corregir hipovolemia y promover calciuresis, con objetivo de diuresis ≥100 mL/hora 2, 3, 7. Monitorear continuamente para evitar sobrecarga de volumen, especialmente en pacientes con compromiso cardíaco 7.
Administrar ácido zoledrónico 4 mg IV en infusión de 15 minutos como bifosfonato de primera línea 2, 3, 8. Este normaliza el calcio en aproximadamente 50% de pacientes para el día 4 y es superior a pamidronato en eficacia y duración 2, 3, 7. La dosis de 4 mg está aprobada por FDA para hipercalcemia de malignidad definida como calcio corregido ≥12 mg/dL 8.
Ajustar dosis de ácido zoledrónico cuando aclaramiento de creatinina <60 mL/min para evitar nefrotoxicidad 7. Monitorear creatinina sérica, calcio y albuminuria antes y durante la terapia 2.
Diuréticos: Timing Crítico
Administrar diuréticos de asa (furosemida) SOLO después de restaurar volumen intravascular adecuado 2, 3, 7. El uso prematuro empeora la deshidratación y es un error común 7.
Terapias Adyuvantes para Casos Refractarios
Opciones de Segunda Línea
- Calcitonina 100 UI subcutánea o intramuscular proporciona inicio rápido en horas pero tiene eficacia limitada y desarrolla taquifilaxia rápidamente 2
- Denosumab 120 mg subcutáneo está indicado para hipercalcemia refractaria a bifosfonatos o pacientes con insuficiencia renal 2, 3, 9. Reduce el calcio sérico en 64% de pacientes con hipercalcemia refractaria a bifosfonatos 2, 3
- Denosumab es preferido sobre bifosfonatos en enfermedad renal ya que no requiere ajuste de dosis renal 2, 3
- Glucocorticoides pueden considerarse si hay producción tumoral de 1,25-dihidroxivitamina D 3, 7
Monitoreo Post-Tratamiento
- Verificar calcio sérico, creatinina y electrolitos cada 6-12 horas durante la fase aguda 7
- Vigilar hipocalcemia después de administración de bifosfonatos o denosumab; tratar casos sintomáticos con gluconato de calcio 50-100 mg/kg IV 7
- Obtener ECG de 12 derivaciones para evaluar acortamiento QT, bradicardia o arritmias asociadas con hipercalcemia severa 7
Consideraciones sobre Continuación de Pembrolizumab
Pembrolizumab puede continuarse una vez corregida la hipercalcemia, ya que no es una toxicidad inmunomediada del fármaco 1. La decisión depende del estado general del paciente y la respuesta tumoral. Los estudios KEYNOTE-002 y KEYNOTE-006 muestran que pembrolizumab mejora supervivencia global y libre de progresión en melanoma avanzado, con mediana de supervivencia de 55% a 2 años 1.
Sin embargo, la presencia de hipercalcemia de malignidad indica enfermedad avanzada con pronóstico grave. La mediana de supervivencia después del diagnóstico de hipercalcemia de malignidad en pacientes con cáncer es aproximadamente 1 mes en cáncer de pulmón y 68 días en estudios de tumores sólidos mixtos 2, 7, 6.
Medidas Preventivas y Discontinuación de Medicamentos
- Suspender inmediatamente quelantes de fosfato basados en calcio, análogos de vitamina D y suplementos de vitamina D 7
- Evitar diuréticos tiazídicos, litio y AINEs que pueden exacerbar hipercalcemia 7
- Realizar examen dental basal y monitorear osteonecrosis de mandíbula con uso crónico de bifosfonatos 2, 3
Consideraciones Pronósticas y Cuidados Paliativos
Dado que la hipercalcemia de malignancia ocurre en 10-30% de pacientes con cáncer, típicamente en estadios avanzados 4, 5, 10, y se asocia con supervivencia mediana de 1-2 meses 2, 7, 6, es esencial una consulta temprana con cuidados paliativos y discusión inmediata de objetivos de atención con la familia 7.
El tratamiento de la malignidad subyacente es esencial para control a largo plazo de la hipercalcemia 2, 3. Si el paciente ha progresado a pembrolizumab, considerar opciones de segunda línea como ipilimumab más nivolumab, terapia dirigida si hay mutación BRAF, o ensayos clínicos 1.