What is the free‑to‑total PSA ratio and how is it used to assess prostate cancer risk in men with borderline PSA levels?

Índice PSA Libre (Relación PSA Libre/Total)

¿Qué es el índice PSA libre?

El índice PSA libre es la relación entre el PSA libre y el PSA total, expresado como porcentaje (%PSA libre = [PSA libre ÷ PSA total] × 100), y se utiliza específicamente para mejorar la especificidad diagnóstica del cáncer de próstata en hombres con niveles de PSA total entre 4-10 ng/mL y tacto rectal normal. 1, 2

Fundamento biológico

• En la mayoría de los hombres, el 60-90% del PSA circulante está unido covalentemente a inhibidores de proteasas endógenas, principalmente alfa-1-antiquimotripsina, mientras que el 10-40% circula libre en el torrente sanguíneo 1, 3
• Los hombres con cáncer de próstata tienen un porcentaje significativamente menor de PSA libre comparado con aquellos con hiperplasia prostática benigna (HPB) o próstata normal 1, 4

Indicaciones precisas para solicitar el índice PSA libre

Solicitar el índice PSA libre cuando:

• PSA total está entre 4-10 ng/mL (la "zona gris diagnóstica") Y 1, 2, 3
• El tacto rectal es normal Y 1, 2, 3
• Existe incertidumbre sobre proceder a biopsia 3
• Después de una biopsia previa negativa con PSA persistentemente en rango 4-10 ng/mL 1, 3

NO solicitar el índice PSA libre cuando:

• PSA total <4 ng/mL (no aporta valor diagnóstico adicional) 3
• PSA total >10 ng/mL (no aporta valor diagnóstico adicional) 3
• Tacto rectal anormal (la biopsia está indicada independientemente del %PSA libre) 3, 4
• El paciente ya decidió someterse a biopsia (no cambiará el manejo) 3

Interpretación del índice PSA libre

Punto de corte validado por FDA:

Un punto de corte de 25% detecta el 95% de los cánceres de próstata mientras evita el 20% de biopsias innecesarias 1, 2, 3, 4

Estratificación de riesgo por %PSA libre (en rango PSA total 4-10 ng/mL):

• ≤10%: Altamente sospechoso de cáncer (probabilidad 63% ± 9%) 2, 4, 5
• 10-25%: Zona indeterminada, considerar otros factores (velocidad PSA, densidad PSA, volumen prostático) 4
• Exactamente 25%: Valor umbral validado 1, 2, 3
• >25%: Menor probabilidad de cáncer (probabilidad 2% ± 3%), puede diferir biopsia con monitoreo estrecho 4, 5

Factores que modifican la interpretación

Prostatitis crónica:

• La prostatitis crónica disminuye el %PSA libre de manera similar al cáncer de próstata, haciendo que el índice sea inespecífico para diferenciar entre estas dos condiciones 6
• Si se sospecha prostatitis clínicamente, tratar empíricamente con antibióticos y remedir PSA después de 4-6 semanas antes de proceder a biopsia 4

Edad y volumen prostático:

• El %PSA libre aumenta con la edad y el volumen prostático 5
• El %PSA libre disminuye conforme aumenta el PSA total 5
• Sin embargo, los valores de referencia del índice PSA libre son constantes para hombres de todas las edades, con el límite superior normal (percentil 95) siendo >0.15 (o >15%) 3

Algoritmo de manejo basado en el índice PSA libre

Para PSA total 4-10 ng/mL con tacto rectal normal:

1. %PSA libre ≤25%: Proceder a biopsia prostática (mínimo 12 núcleos) 1, 2, 3, 4

2. %PSA libre >25%: Considerar diferir biopsia si:

   • Velocidad PSA <0.75 ng/mL/año 4
   • Densidad PSA <0.15 ng/mL/cm³ 4
   • Volumen prostático >40 cm³ 3
   • Sin historia familiar fuerte de cáncer de próstata 4

3. Si se difiere biopsia: Monitoreo anual con tacto rectal, PSA total y %PSA libre 4

   • Proceder inmediatamente a biopsia si: velocidad PSA excede umbrales, tacto rectal se vuelve anormal, %PSA libre cae por debajo de 25%, o PSA total sube por encima de 10 ng/mL 4

Consideraciones adicionales importantes

Velocidad PSA como factor complementario:

• Para PSA 4-10 ng/mL, una velocidad PSA >0.75 ng/mL/año justifica biopsia independientemente del %PSA libre 4
• Se requieren al menos 3 mediciones consecutivas durante 18-24 meses para calcular velocidad PSA confiable 3, 4

Variabilidad de laboratorio:

• Los ensayos de PSA pueden variar 20-25% entre fabricantes—siempre usar el mismo ensayo para mediciones seriadas ya que no son intercambiables 4
• Confirmar un resultado anormal de PSA con una segunda medición en el mismo laboratorio 1

Efecto de medicamentos:

• Los inhibidores de 5-α-reductasa (finasterida, dutasterida) reducen los valores de PSA aproximadamente 50%; duplicar el PSA medido para aproximar el valor real en hombres tomando estos agentes 3

Evidencia de impacto en mortalidad

Un estudio reciente de 2023 del ensayo PLCO con seguimiento de 19.7 años demostró que en hombres con PSA basal ≥2 ng/mL, la adición del %PSA libre mejoró la predicción de cáncer de próstata clínicamente significativo y cáncer de próstata fatal 7:

• Para hombres con PSA ≥2 ng/mL y %PSA libre ≤10%, la incidencia acumulada de cáncer de próstata fatal fue 3.2% a 15 años y 6.1% a 25 años 7
• En comparación, hombres con %PSA libre >25% tuvieron incidencia de 0.03% a 15 años y 1.1% a 25 años 7
• El índice C mejoró de 0.56 a 0.60 para cáncer clínicamente significativo y de 0.53 a 0.64 para cáncer fatal con la adición del %PSA libre en hombres jóvenes (55-64 años) con PSA 2-10 ng/mL 7

Trampas comunes a evitar

• No interpretar el %PSA libre cuando el tacto rectal es anormal—un tacto rectal anormal obliga a biopsia independientemente del porcentaje 3, 4
• No usar el %PSA libre fuera del rango 4-10 ng/mL—no tiene utilidad clínica validada en otros rangos 3
• No olvidar que la prostatitis puede falsamente disminuir el %PSA libre—tratar infección/inflamación antes de tomar decisiones basadas en el índice 4, 6
• No confiar en una sola medición de PSA—la variabilidad biológica y de ensayo requiere confirmación 1, 4